鄧明影 張蕾 馮曉俊 史天陸 姜玲

摘 要 目的 ：探討臨床藥師在下肢靜脈血栓伴肺動(dòng)脈血栓栓塞癥患者華法林個(gè)體化抗凝治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例下肢靜脈血栓伴肺動(dòng)脈血栓栓塞癥患者的華法林個(gè)體化抗凝治療過(guò)程，建議檢測(cè)患者基因類(lèi)型，并根據(jù)其基因檢測(cè)結(jié)果[細(xì)胞色素P450（CYP）2C9*1*1和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORC1）1399AA]及美國(guó)FDA推薦劑量，結(jié)合其生活習(xí)慣、身高和體質(zhì)量等確定華法林初始劑量（3.125 mg，每日1次），再根據(jù)華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)建立的華法林維持劑量預(yù)測(cè)公式計(jì)算華法林的維持劑量（2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用）；建議給予對(duì)華法林影響較小的氟氯西林鈉注射液劑量頻次治療，并行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原時(shí)間等相關(guān)參數(shù)及出血事件監(jiān)測(cè)等藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師的建議，2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用，建議給予對(duì)華法林影響較小的氟氯西林鈉注射液劑量頻次治療。患者恢復(fù)良好，準(zhǔn)予帶藥出院。結(jié)論：臨床藥師基于藥物基因組學(xué)參與患者華法林個(gè)體化抗凝方案的制定，可促進(jìn)患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值的提高，降低其術(shù)后早期血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步確保了患者用藥安全、有效。

關(guān)鍵詞 華法林；藥物基因組學(xué)；個(gè)體化抗凝；臨床藥師；下肢靜脈血栓；肺動(dòng)脈血栓栓塞癥

Case Analysis of Clinical Pharmacists Participating in Warfarin Individualized Anticoagulation Therapy for a Patient with Lower Extremity Venous Thrombosis Complicated with Pulmonary Arterial Thromboembolism

DENG Mingying，ZHANG Lei，F(xiàn)ENG Xiaojun，SHI Tianlu，JIANG Ling（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital， University of Science and Technology of China/Anhui Provincial Hospital， Hefei 230001， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the individual anticoagulation of warfarin for the patients with lower extremity venous thrombosis （LEVT） and pulmonary arterial thromboembolism （PATE）. METHODS： Clinical pharmacists participated in individual anticoagulation of warfarin for the patients with LEVT and PATE. It was suggested to detect the gene type of the patient. According to the results of gene test [cytochrome P450 （CYP）2C9*1*1 and vitamin K epoxide reductase complex subunit Ⅰ] and the dose recommended by FDA based on the patient’s gene， the initial dose of warfarin （3.125 mg，once a day） was determined according to the patient’s living habits， height and body mass. Then the maintenance dose of warfarin （the maintenance dose of warfarin was 2.5 mg and 3.125 mg， once a day， alternately taken every other day） was calculated according to the warfarin maintenance dose prediction formula established by Warfarin Pharmaeogenetics Consortium. Pharmaceutical monitoring was conducted， such as INR， prothrombin time and bleeding event monitering. RESULTS： Physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists. The maintenance dose of warfarin was 2.5 mg and 3.125 mg， once a day， alternately taken every other day. It was suggested to give Flucloxacillin sodium injection which had less influence on warfarin. The patient recovered well and was discharged. CONCLUSIONS： Based on pharmacogenomics， clinical pharmacists participate in the formulation of individualized anticoagulant regimens for patients， which promote TNR ralue of patients， reduce the risk of early postoperative thromboembolism， and further ensure the safety of drug use in patients.

KEYWORDS Warfarin； Pharmacogenomics； Individualized anticoagulation； Clinical pharmacist； Lower extremities venous thrombosis； Pulmonary arterial thromboembolism

靜脈血栓栓塞（VTE）可表現(xiàn)為深靜脈血栓形成（DVT）或肺動(dòng)脈血栓栓塞癥（PTE），或二者同時(shí)存在，具有發(fā)病率及病死率均較高的特點(diǎn)，已成為危害人類(lèi)健康的主要心血管疾病之一[1]。華法林是目前臨床常用的口服抗凝藥，已廣泛用于DVT及PTE的抗凝治療，但華法林安全范圍窄，抗凝劑量可受基因多態(tài)性等遺傳因素及非遺傳因素的影響而存在明顯的個(gè)體差異[2]。有研究表明，先天性華法林抵抗的患者需要服用高出平均5～20倍的劑量才能達(dá)到抗凝效果[3]。因此，應(yīng)用華法林需根據(jù)患者的個(gè)體差異實(shí)施個(gè)體化抗凝治療，從而達(dá)到提高抗凝效果及降低治療風(fēng)險(xiǎn)的目的。為此，本研究通過(guò)介紹臨床藥師基于藥物基因組學(xué)參與1例下肢靜脈血栓伴PTE患者的華法林個(gè)體化抗凝方案制定和用藥監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在個(gè)體化抗凝治療中的作用，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例情況

患者男性，77歲，身高178 cm，體質(zhì)量78 kg，體質(zhì)量指數(shù)24.62 kg/m2，于2017年4月14日因“雙下肢腫脹伴胸悶1個(gè)月，加重5 d”入院?；颊哂?017年3月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，左側(cè)較右側(cè)明顯，伴胸悶、氣促、無(wú)胸痛咳血、咳嗽咳痰、頭痛頭暈、惡心嘔吐、畏寒發(fā)熱，患者未予重視；2017年4月9日癥狀加重，燙傷右下肢，出現(xiàn)行動(dòng)不便，遂來(lái)我院就診，患者精神和體力狀況良好、食欲尚可，睡眠好、大小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化?；颊呒韧?0年下肢靜脈曲張病史，否認(rèn)存在高血壓、糖尿病及甲狀腺功能異常史，對(duì)食物、藥物及其他過(guò)敏史。

入院體格查體：體溫為37.8 ℃，脈搏為94次/min，呼吸頻率為20次/min，血壓為133/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率為83次/min；雙側(cè)股動(dòng)脈搏動(dòng)可及，且觸時(shí)波動(dòng)感明顯；頸靜脈無(wú)怒張，肝頸靜脈回流征陰性；全身皮膚黏膜無(wú)黃染，無(wú)皮下出血及水腫；右膝關(guān)節(jié)可見(jiàn)約10 cm×10 cm燙傷，雙下肢可見(jiàn)凹性水腫；雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。輔助檢查：雙下肢靜脈血管彩超提示左側(cè)股總、股淺靜脈和腘靜脈血栓形成；計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影術(shù)（CTA）提示肺栓塞。實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血檢查——國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為1.08，凝血酶原時(shí)間（PT）為12.7 s，D-二聚體（D-D）為3.34 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物為13.2 μg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為14.6×109 L-1，中性粒細(xì)胞百分比為83.2%，C反應(yīng)蛋白為205 mg/L。

入院診斷：（1）PTE；（2）左下肢靜脈血栓形成；（3）右下肢燙傷。

2 治療過(guò)程

2017年4月14日（入院第1日），患者完善相關(guān)檢查，醫(yī)師給予血必凈注射液 100 mL，靜脈滴注，同時(shí)臨時(shí)給予華法林鈉片5.0 mg，口服。臨床藥師根據(jù)《靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南》[4]和《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》[5]，并結(jié)合患者病情及治療方案，建議行細(xì)胞色素P450（CYP）2C9基因和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORC1）基因型檢測(cè)，醫(yī)師采納該建議。

《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》將增強(qiáng)華法林抗凝療效的抗感染藥物按照對(duì)華法林影響程度分為高度可能、很可能、可能、不可能等4類(lèi)[5]?？紤]到患者燙傷未愈，臨床藥師建議給予對(duì)華法林藥效影響較小的氟氯西林鈉注射液（0.5 g，每日4次，靜脈滴注）進(jìn)行抗感染治療，醫(yī)師采納該建議。

2017年4月15日（入院第2天）即抗凝治療第2天，針對(duì)患者燙傷情況醫(yī)師請(qǐng)燒傷整形科醫(yī)師會(huì)診，并于當(dāng)日行“下腔靜脈濾器植入術(shù)”?；驒z測(cè)結(jié)果提示，該患者基因型為CYP2C9 *1/*1型和VKORC1 1639AA型，提示其為CYP2C9野生型純合子型，對(duì)華法林敏感性低；為VKORC1突變型純合子型，對(duì)華法林敏感性高。臨床藥師根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果及美國(guó)FDA推薦的華法林初始劑量（見(jiàn)表1），并結(jié)合患者生活習(xí)慣、身高和體質(zhì)量等確定華法林的初始劑量，同時(shí)考慮該患者為大于65歲的老年人，其血漿白蛋白水平下降可導(dǎo)致游離型華法林血清濃度升高，使其對(duì)華法林敏感性增加，以致服用相同劑量的華法林時(shí)更易導(dǎo)致出血的發(fā)生，加之《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》也指出某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低[5]。本院華法林片規(guī)格為2.5 mg，因此臨床藥師建議給予華法林片初始劑量為3.125 mg，每日1次，口服。服用華法林后，臨床藥師給予藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)其INR和PT。

2017年4月16日（抗凝治療3天后），復(fù)查患者INR 為1.73（目標(biāo)值為2～3），PT為20.5 s（正常值為9.8～12.4 s），給予伊諾肝素鈉注射液腹壁皮下注射4 000 IU，每日2次，繼續(xù)抗凝治療2 d（至2017年4月18日）。復(fù)查其INR為1.83，PT為23.5 s。雖然患者服用華法林治療后INR仍未達(dá)到目標(biāo)值，但較入院時(shí)的INR（1.08）已明顯上升，提示華法林開(kāi)始起效，故臨床藥師建議維持華法林片給藥劑量 3.125 mg，每日1次，繼續(xù)抗凝治療，醫(yī)師采納該建議。3 d（2017年4月20）后，復(fù)查其INR為2.16，PT為25.7 s。臨床藥師將患者年齡、身高、體質(zhì)量、基因型、聯(lián)合用藥等信息按目前國(guó)際公認(rèn)的華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（IWPC）建立的華法林維持劑量預(yù)測(cè)公式（IWPC模型）[6]，計(jì)算得華法林片的維持劑量為20 mg/周。因此，臨床藥師建議給予華法林片2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用，并囑每隔2 d復(fù)查INR和PT，至INR達(dá)到目標(biāo)值。2017年4月23日（調(diào)整給藥劑量后的第3天）和25日（調(diào)整給藥劑量后的第5天），復(fù)查患者INR值分別為2.21和2.24，均在目標(biāo)值范圍內(nèi)，患者恢復(fù)良好，準(zhǔn)予帶藥出院。出院1周后（2017年5月2日）復(fù)查INR為2.13，PT為22.5 s，臨床藥師建議仍維持華法林片2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用?？鼓委熎陂g定期監(jiān)測(cè)患者INR和PT，并密切觀察有無(wú)出血情況發(fā)生。

3 用藥指導(dǎo)及出院教育

華法林療效存在個(gè)體差異的原因除了遺傳因素外，還有環(huán)境因素，包括藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)等，這些因素均可改變?nèi)A法林的藥動(dòng)學(xué)特征[7]。臨床藥師為該患者提供了詳細(xì)的華法林抗凝治療用藥教育材料，告知其不能隨便停藥，應(yīng)每日服用1次，且需在每日晚上同一時(shí)間服藥，飯前、飯后均可[8]。

華法林的不良反應(yīng)主要包括出血不良反應(yīng)和非出血不良反應(yīng)。輕微的出血不良反應(yīng)可表現(xiàn)為鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜淤斑、月經(jīng)過(guò)多等；嚴(yán)重的出血可出現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血[9]。因此，臨床藥師告知患者不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法，指導(dǎo)其學(xué)會(huì)自我保護(hù)以預(yù)防出血：（1）告知增強(qiáng)和減弱華法林療效的食物、藥物及其他因素，如吸煙、飲酒會(huì)加快華法林的代謝，服用華法林的患者應(yīng)盡量戒煙并避免酗酒；（2）告知疾病和身體情況的變化對(duì)華法林的影響等注意事項(xiàng)；（3）臨床藥師通過(guò)日常與患者溝通交流得知，該患者有食用大蒜的習(xí)慣，大蒜可抗凝，降低血小板聚集度[10]。因此，臨床藥師囑咐患者在服用華法林期間應(yīng)避免食用大蒜；（4）告知患者按時(shí)復(fù)查INR和PT，如檢測(cè)結(jié)果波動(dòng)較大應(yīng)及時(shí)與臨床藥師或醫(yī)師聯(lián)系，以及時(shí)調(diào)整華法林劑量。

4 討論

肺栓塞是VTE的嚴(yán)重和潛在的致命并發(fā)癥。抗凝藥物治療對(duì)于VTE和肺栓塞患者是行之有效的治療手段。目前，華法林的療效最為確切[11]，但在臨床實(shí)踐中，鑒于華法林可引起出血，初始多采用固定劑量給藥模式，將初始劑量設(shè)為2.5 mg/d或3.0 mg/d，然后再根據(jù)監(jiān)測(cè)的INR和PT結(jié)果調(diào)整劑量至INR、PT達(dá)到目標(biāo)值[7]。傳統(tǒng)的固定劑量給藥模式易增加患者出血或造成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，INR上升緩慢，達(dá)標(biāo)時(shí)間遲緩，且需頻繁監(jiān)測(cè)INR以調(diào)整華法林劑量，這不僅增加了患者抽血次數(shù)和醫(yī)療費(fèi)用，還降低治療的依從性。

在大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和臨床研究中均表明，華法林遺傳多態(tài)性可影響其給藥劑量[12-13]。CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性在解釋華法林劑量的個(gè)體差異中具有關(guān)鍵作用[14]。CYP2C9是華法林肝臟代謝的關(guān)鍵酶，由CYP2C9基因編碼。該基因分型包括野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*2、CYP2C9*3，其中與華法林代謝最密切的為突變型CYP2C9*2和CYP2C9*3。CYP2C9基因突變后可改變代謝酶結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致代謝酶活性降低，華法林代謝減弱，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，以致華法林給藥劑量減少[14]。

VKORC1主要由VKORC1基因編碼，是華法林作用的靶點(diǎn)，其基因的多態(tài)性是導(dǎo)致華法林劑量差異的主要因素[5]。華法林通過(guò)抑制VKORC1活性，阻礙維生素K由環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化成氫醌，從而阻斷維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝蛋白C和蛋白質(zhì)S的活化，達(dá)到抗凝的目的[5]。

實(shí)踐證實(shí)，基因?qū)虻娜A法林個(gè)體化給藥與傳統(tǒng)固定劑量給藥模式相比，個(gè)體化給藥可有效縮短華法林達(dá)到穩(wěn)定劑量所需的時(shí)間，提高華法林抗凝治療達(dá)標(biāo)率，減少華法林所致的出血或栓塞風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究中，在明確患者病情和醫(yī)師治療方案后，臨床藥師建議檢測(cè)患者基因型，并根據(jù)基因型推算華法林初始給藥劑量，再根據(jù)IWPC模型計(jì)算其維持劑量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者INR和PT，為患者華法林個(gè)體化給藥方案的制定提供參考與建議，使患者INR達(dá)到了目標(biāo)值，且降低了術(shù)后早期血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)。

隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，許多基因被發(fā)現(xiàn)與華法林代謝密切相關(guān)，目前除已得到證實(shí)的CYP2C9與VKORC1外，華法林的抗凝療效還與CYP4F2、CYP2A6、載脂蛋白E（ApoE）等基因有關(guān)[15-16]。2016年6月美國(guó)FDA更新的華法林藥品說(shuō)明書(shū)指出，綜合CYP2C9與VKORC1基因的多態(tài)性及患者年齡、身高、體質(zhì)量、藥物相互作用，只可以解釋約55%個(gè)體間使用華法林劑量的差異；此外，更新的華法林說(shuō)明書(shū)還指出抗凝蛋白C（由PROC基因編碼）或蛋白質(zhì)S的遺傳性或獲得性缺陷與給予華法林后患者發(fā)生組織壞死有關(guān)。因此，在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)所有基因檢測(cè)患者的分類(lèi)及臨床資料的整理和收集，并定期隨訪以獲取最終華法林穩(wěn)定劑量和各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)，為建立大樣本的、包含多因素的、符合本地域特征的華法林藥物基因組學(xué)模型提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-07-30 修回日期：2018-12-25）

（編輯：陳 宏）