陳 濤，徐 婷，趙建美*

（南通大學附屬醫(yī)院兒科，南通 226001)

川崎病是兒童時期最常見的系統(tǒng)性血管炎之一，多見于5 歲以下兒童[1]。該病最早由日本學者Tomisaku Kawasaki 在1967 年首次報道，隨后得到全球關(guān)注。川崎病主要流行于亞洲地區(qū)，尤其是日本，發(fā)病率約是歐美地區(qū)的15 倍，且有逐年增長的趨勢，中國的發(fā)病率也在近10～20 年內(nèi)明顯上升[2-3]。川崎病的病因至今不明，不過越來越多的證據(jù)[4]表明，川崎病可能與感染密切相關(guān)，過度炎癥與內(nèi)皮細胞焦亡是川崎病發(fā)生冠狀動脈損害的主要原因[5]。

冠狀動脈異常（coronary artery abnormalities，CAAs)是川崎病最主要也是最嚴重的并發(fā)癥，可發(fā)生在約25%未經(jīng)靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG)治療的患兒中，若經(jīng)過規(guī)范IVIG治療，發(fā)生率可下降至4%左右[6]。CAAs 大部分僅表現(xiàn)為冠狀動脈擴張，約在發(fā)病后7 d 開始出現(xiàn)，表現(xiàn)為炎性細胞浸潤及內(nèi)彈性膜層斷裂，通常4～8 周后可自我恢復(fù)[7]。但仍有少部分患者發(fā)展成急性壞死性動脈炎，冠狀動脈結(jié)構(gòu)將遭到破壞，內(nèi)膜、中膜層和彈性膜層喪失再生能力，并逐漸演變成動脈瘤、血栓或狹窄等，嚴重者甚至出現(xiàn)心肌梗死[7]。川崎病現(xiàn)已成為發(fā)展中國家兒童后天性心臟病的主要原因之一，約5%的成人急性冠脈綜合征來自幼年時期的川崎病冠狀動脈瘤[8]。由此可見，川崎病CAAs 的早期識別和恰當?shù)闹委煂和难芙】抵陵P(guān)重要。本綜述旨在回顧近年來有關(guān)兒童川崎病CAAs 的研究進展，梳理其風險評估、檢查方法與治療等方面的最新研究內(nèi)容。

1 CAAs 的危險因素

1.1 兒童冠狀動脈結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)薄弱 正常人的冠狀動脈起始于升主動脈根部的Valsalva 竇，且行程短，使冠狀動脈內(nèi)血液灌注壓維持在較高水平，以保證心臟有充足的血供。但當冠狀動脈內(nèi)皮損傷時，較高的灌注壓可能會導致進一步的損傷。與其他動脈組織結(jié)構(gòu)層次相同，冠狀動脈包含內(nèi)膜、中膜和外膜，但有所不同的是，冠狀動脈的中膜較其他動脈血管彈性纖維更少，而平滑肌細胞數(shù)量則更多。中膜亦是冠狀動脈發(fā)育的起點，兒童直到1 歲左右內(nèi)、外膜才開始逐漸成熟[9]，這就使小兒冠狀動脈抵抗炎癥損害的基礎(chǔ)比較薄弱。臨床研究[10]也證實川崎病的冠脈損害首先發(fā)生在近端節(jié)段，然后再向遠端擴展，分支較少的右冠狀動脈（right coronary artery，RCA)通常受影響最大，其次是左前降支（left anterior descending，LAD)，左冠狀動脈主干（left main coronary artery，LMCA)受影響最小。

1.2 不完全性（非典型)川崎病 典型川崎病的診斷標準并不能確定所有的川崎病患者，臨床上對于任何長期不明原因發(fā)熱、主要臨床表現(xiàn)少于4 項、實驗室或超聲心動圖表現(xiàn)相符的嬰兒或兒童，應(yīng)考慮診斷為不完全性川崎病[11]。不完全性川崎病多見于嬰幼兒，其CAAs 的發(fā)生率明顯高于完全性川崎病。但由于近年來接受IVIG治療的不完全性川崎病患者比例增加，這一差異正在逐漸縮小[12]。

1.3 風險評估 近期一項Meta 分析[13]顯示川崎病發(fā)生CAAs 的風險主要有男性、IVIG 耐藥、IVIG治療晚于發(fā)病后10 d、血清高水平C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP)和癥狀出現(xiàn)個數(shù)等。簡單來講，男性患兒更易發(fā)生CAAs，較晚接受IVIG治療以及IVIG 耐藥意味著無法及時控制病情，而血清CRP 水平和癥狀出現(xiàn)個數(shù)能反映疾病急性期的嚴重程度，研究[13]顯示血清CRP 水平每升高1 mg/L，發(fā)生CAAs的風險就增加0.02 倍。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)，低白蛋白血癥、受累冠狀動脈數(shù)目和淋巴細胞百分比等是CAAs進展的獨立危險因素。其他一些臨床檢驗結(jié)果如肝功能異常、心肌酶譜異?；蚝喜⑵渌腥镜萚15]，也有部分預(yù)警價值，但總的來說，至今國內(nèi)外還沒有推出廣泛適用于預(yù)測CAAs 的風險評估系統(tǒng)。

2 CAAs 的檢查與評估

2.1 超聲心動圖 超聲心動圖是首選的最簡便的輔助檢查方法，臨床上主要通過測量LMCA、LAD 和RCA 的血管內(nèi)徑，評估是否存在冠狀動脈擴張或狹窄。但處在生長發(fā)育中的兒童無法使用固定的冠脈內(nèi)徑參考標準，因此需要引用經(jīng)過體表面積（body surface area，BSA)標準化后的冠脈內(nèi)徑離均差值，即Z 值來綜合評估。目前，國內(nèi)外有關(guān)Z 值的計數(shù)方法有很多，1998 年A.DE ZORZI 等[16]首次提出了將89名正常對照兒童的BSA 與冠狀動脈內(nèi)徑建立線性模型，并用該模型預(yù)估川崎病患兒的冠脈內(nèi)徑，通過比較預(yù)估值與實際測量值的離均差來評價川崎病冠脈擴張的嚴重程度，并提倡以此為依據(jù)指導治療。但由于樣本量小，同時缺乏對線性模型的檢驗，該模型具有一定的局限性。1992 年T.J.COLE 和P.J.GREEN[17]提出使用Lambda-Mu-Sigma（LMS)法改善模型，2016 年T.KOBAYASHI 等[18]使用該方法對日本兒童進行了基于大樣本的建模，該模型適用性更廣、更靈活，并由此推導出了適用于日本兒童冠脈內(nèi)徑Z 值的計算方程。我國部分地區(qū)也進行了相關(guān)研究[19]，但大多因樣本量少，建模方法各異，很難大范圍推廣。隨后，2017 年美國心臟協(xié)會川崎病診療指南[11]建議根據(jù)Z 值來評估冠脈損害程度。如今超聲心動圖以及Z 值已成為評估川崎病CAAs 的重要工具。

2.2 心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI) CMRI 具有高敏感度、無創(chuàng)等優(yōu)點，在眾多心臟和CAAs 疾病中被廣泛運用。CMRI 可以精準地識別心肌缺血、心肌梗死和心臟血管的尺寸。CMRI 在識別兒童川崎病冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤中也具有明顯優(yōu)勢[20]，但學齡前兒童往往需要提前使用鎮(zhèn)靜劑才能完成檢查，因此很難推廣。

2.3 冠狀動脈血管造影 計算機斷層掃描冠狀動脈造影（computed tomography coronary angiography，CTCA)被認為是冠狀動脈評估的金標準，相較于心臟彩超，其優(yōu)點是可檢測遠端的冠狀動脈瘤[21]。傳統(tǒng)CT 血管造影因其有創(chuàng)性與高輻射暴露，在兒童川崎病診療中，僅在巨大冠狀動脈瘤需行介入手術(shù)治療時方才考慮。但隨著CT 成像技術(shù)的進步，最新的雙源寬陣列成像系統(tǒng)可以在減量技術(shù)下，以更少的暴露時間完成更清晰的成像，因此有學者[22]認為可以將此新技術(shù)用于川崎病患者的遠期隨訪。

2.4 心電圖 川崎病急性期心電圖可表現(xiàn)有非特異性的心律失常，當出現(xiàn)心肌缺血損害時，可能出現(xiàn)相應(yīng)的QT 間期延長、ST 段或T 波改變等，然而有研究[23]發(fā)現(xiàn)，川崎病晚期患者即使沒有冠脈狹窄、心律不齊或局部缺血，信號平均心電圖也會有異常發(fā)現(xiàn)，提示川崎病患者晚期仍可能存在心肌病理改變。而對于疾病早期的參考價值，房室去極化差異可被用于識別冠狀動脈瘤患者[24]?？偟膩碚f，心電圖對于鑒別診斷和遠期管理有一定的參考價值。

3 CAAs 的治療

3.1 IVIG IVIG 是目前被廣泛認可的初始治療方案，可以有效預(yù)防CAAs 的發(fā)生。值得注意的是，IVIG 降低冠脈損害的發(fā)生風險是呈劑量依賴的，研究[25]證實2 g/kg 是最佳治療量，且單次足量給藥優(yōu)于分次給藥（30 d 內(nèi)CAAs 的發(fā)生率可從12.9%下降至2.4%)。不過仍有10%～20%的患兒會出現(xiàn)IVIG 耐藥，表現(xiàn)為首劑IVIG治療36 h 后仍持續(xù)或再次發(fā)熱，這些患者發(fā)生冠狀動脈病變的風險也隨之增加。產(chǎn)生IVIG 耐藥的預(yù)警信號包括低血紅蛋白，相對較低的血小板計數(shù)，紅細胞沉降率增快等，同時該類患者往往有較明顯的口腔黏膜改變、頸部淋巴結(jié)腫大和四肢硬性水腫[26]。對于有較高IVIG 耐藥風險的患者，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素比單用IVIG 更能有效降低CAAs 的風險（相對風險降低76%)，但糖皮質(zhì)激素并不能挽救首劑IVIG治療失敗的患者，也不推薦單獨使用[27]。至于糖皮質(zhì)激素的使用量，一項5 年的臨床回顧性研究[28]顯示，大劑量激素并不能降低川崎病冠脈損害的風險、再入院率和住院費用，僅小幅度縮短住院時間，因此建議低劑量使用[潑尼松龍0.5～4.0 mg/（kg·d)]。

3.2 IVIG 耐藥 對于初始治療失敗后的治療方案至今缺乏共識，可以選擇再次使用IVIG，還可考慮聯(lián)用細胞因子阻斷劑或抑制劑，如腫瘤壞死因子抑制劑英夫利昔單抗，白細胞介素1 受體阻斷劑阿那白滯素，蛋白酶抑制劑如烏司他丁，免疫抑制劑如環(huán)孢素等。然而這些治療方法目前仍存在很多爭議，英夫利昔單抗并不能穩(wěn)定有效地控制川崎病血管炎[29]；少數(shù)聯(lián)合使用阿那白滯素的病例報告給出了較樂觀的治療結(jié)果[30]，但缺乏進一步的研究證實其療效及安全性。近期日本一項有關(guān)環(huán)孢素聯(lián)合IVIG治療的三期臨床試驗[31]證實該聯(lián)合療法可降低CAAs 的風險，特別是針對Z 值超過3.0 或相鄰節(jié)段內(nèi)徑相對增寬1.5 倍的冠狀動脈病變患者。

3.3 阿司匹林 乙酰水楊酸制劑（acetylsalicylic acid，ASA)一直以來是治療川崎病必不可少的藥物，考慮到其具有抗炎及抗血小板的雙重作用，多主張在急性期與IVIG 聯(lián)用，恢復(fù)期低劑量口服維持。但近年來對ASA 類藥物的使用出現(xiàn)爭議:臨床觀察并未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用阿司匹林對抗炎有益[32]；多項Meta 分析[33]也指出，無論是低劑量還是高劑量的阿司匹林均不能降低CAAs 的風險。然而即便如此，多數(shù)指南仍將ASA 作為一線治療藥物，美國心臟協(xié)會建議根據(jù)冠狀動脈Z 值給予不同抗栓治療方案[11]。此外仍需強調(diào)的是，ASA 雖然有輕度退熱的作用，但不可與非甾體抗炎藥（如布洛芬)同時服用，兩者相互競爭抑制，增加血栓形成的風險[34]。另外，長期大劑量使用ASA 需警惕可能誘發(fā)Reye 綜合征的危險[35]。

3.4 血漿置換 近年來，諸多研究[36]指出，在川崎病的急性期輔助性T 淋巴細胞（helper T cells，Th)與調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞（regulatory T cells，Tregs)比例失衡，具有抗炎作用的CD4+CD25+FoxP3highTregs 比例下降，而具有促炎作用的Th17 的比例則顯著增加，且這一表現(xiàn)與患者發(fā)生IVIG 耐藥密切相關(guān)。血漿置換可以明顯提升外周血中Tregs 水平，并很好地抑制了全身血管炎癥[37]。即便是IVIG 耐藥患者，血漿置換也可顯著降低血漿炎性細胞因子水平[38]。經(jīng)過長期觀察也證實了其極佳的療效[39]。因此血漿置換被認為是難治性川崎病的一種重要治療手段。

3.5 手術(shù)治療 巨大冠狀動脈瘤破裂或冠狀動脈梗阻都是致命性的，內(nèi)科治療往往無濟于事，此時需借助外科手術(shù)以重建冠狀動脈血運。目前普遍接受的主要有兩種手術(shù)方式，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG)。但PCI 因移植物不能適應(yīng)兒童生長，有較高的再阻塞風險，常常需要多次再干預(yù)[40]。相比之下，CABG 通過胸內(nèi)動脈旁路移植可與兒童生長保持一致，重建效果好，且復(fù)發(fā)率低[41]。因此近年來多推崇CABG治療川崎病冠脈梗死的患兒。

4 結(jié)語

對川崎病的研究已有半個多世紀，盡管病因尚不清楚，但通過建立完善的評估工具和治療方法，早已將川崎病的危害降至最低，如今對川崎病CAAs的預(yù)防似乎比治療更為重要。在國內(nèi)，超聲心動圖已在川崎病兒童中普及，但Z 值工具卻很難推廣，因為缺乏基于中國兒童的計算模型。川崎病潛在的心血管危害正越來越被重視，日本厚生省針對川崎病兒童建立了注冊表，用于長期跟蹤病史。我國對于川崎病的遠期管理仍停留在短期被動隨訪階段，隨著川崎病發(fā)病人數(shù)的逐年攀升，這些問題都需要兒科臨床工作者和研究人員們共同努力攻克。