王詩雅 李敢 黃雨石 桂莉莉 祁惠幗 徐振宇

摘 ? 要：1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇是一種重要的抗真菌藥物中間體。參考近年來有關(guān)1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇合成的論文和專利，介紹了合成1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇的工藝條件，分析了各種工藝的優(yōu)缺點，并指出了1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇研究的發(fā)展方向。

關(guān)鍵詞：1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇;合成;進(jìn)展

1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇，英文名1-（2，4-dichlorophenyl）-2-（1-imidazolyl）-ethanol是合成硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸異康唑的重要中間體，用作抗真菌藥物和水果保鮮劑等咪唑類抗真菌藥物的中間體。查閱了1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇合成的論文和專利，綜述如下。

1 ? ?以甲醇和2，4，ω-三氯苯乙酮為原料

蔣彩珍等[1]以甲醇和2，4，ω-三氯苯乙酮（下稱酮化物）為原料，硼氫化鉀為催化劑，得到了1-（2，4-二氯苯基）-2-氯-乙醇（下稱還原物）。工藝條件：加入甲醇、酮化物，于室溫下慢慢加入硼氫化鉀，1 h加完，室溫反應(yīng)30 min，放置過夜。減壓蒸除甲醇后加苯，常壓蒸餾至糊狀，得粗品，加DMF溶解備用。另以甲醇與金屬鈉制成甲醇鈉溶液，于室溫加入咪唑，反應(yīng)1 h。減壓蒸除甲醇至干。加DMF，于110～115 ℃滴加還原物的DMF溶液，40 min加完，反應(yīng)30 min，減壓濃縮，冷至室溫，倒入冰水中。結(jié)晶析出后過濾，用水洗滌，干燥得淡棕色1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）乙醇（下稱咪唑乙醇），收率為82%，m.p.132～134 ℃。該工藝經(jīng)過多次蒸餾，反應(yīng)時間長，使用原料甲醇毒性大，金屬鈉不好保存，產(chǎn)品色澤不好。

2 ? ?以2，4-二氯苯甲醛為原料

王宇等[2]根據(jù)锍內(nèi)鎓鹽在堿性條件下與羰基化合物形成環(huán)氧化物原理，首次選擇以2，4-二氯苯甲醛為原料經(jīng)環(huán)氧化生成1-（2，4-二氯苯基）環(huán)氧乙烷后，再用咪唑使環(huán)氧乙烷開環(huán)得到，總收率54%。工藝條件為：2，4-二氯苯甲醛，锍內(nèi)鎓鹽溶液，攪拌控溫10 ℃，加入KOH，攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后用鹽酸中和至中性，常壓蒸餾回收溶劑。反應(yīng)液棄去水相得1-（2，4-二氯苯基）環(huán)氧乙烷。1-（2，4-二氯苯基）環(huán)氧乙烷、甲醇鈉、咪唑和正丁醇加熱回流反應(yīng)4 h，反應(yīng)結(jié)束后常壓蒸餾回收溶劑，反應(yīng)液加入稀鹽酸中和、過濾，濾餅用甲苯重結(jié)晶得咪唑乙醇，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.2%，總收率54%（以2，4-二氯苯甲醛計），m.p.134.4～135.6 ℃。該工藝在堿性條件下以2，4-二氯苯基環(huán)氧乙烷與咪唑反應(yīng)得到咪唑乙醇，使用的試劑多，產(chǎn)生的三廢多。

3 ? ?固-液相轉(zhuǎn)移催化法

王明慧等[3]用固-液相轉(zhuǎn)移催化法由還原物與咪唑在NaOH存在下進(jìn)行N烷基化反應(yīng)合成了咪唑乙醇。用TBAB、PEG400作催化劑，非質(zhì)子偶極溶劑四氫呋喃（THF）或丙酮作有機溶劑，固體NaOH作堿劑，收率在88%以上，而且副產(chǎn)物很少，產(chǎn)物容易分離，快速攪拌，THF在儲存時很容易變成過氧化物。THF為中等極性的非質(zhì)子溶劑，沸點為66 ℃。長期接觸四氫呋喃會對血液造成極大傷害，引起慢性中毒，引起神經(jīng)衰弱綜合癥。丙酮為易致毒化學(xué)品，沸點56 ℃，易揮發(fā)。

4 ? ?以無水乙醇和酮化物為原料

邵律成等[4]以無水乙醇和酮化物為原料，NaBH4為催化劑，得到了還原物。還原物再與咪唑在NaOH條件下以TEBA作相轉(zhuǎn)移催化劑、DMF作溶劑得到咪唑乙醇。工藝條件為：酮化物、無水乙醇，在60 ℃攪拌下分次加入NaBH4，回流反應(yīng)1.5 h，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑得到油狀物，用水洗，分出油狀物，減壓條件下蒸干，得到還原物粗品，收率79.29%。還原物，咪唑，TEBA，NaOH和DMF，于65 ℃攪拌反應(yīng)3 h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入水中，析出固體，過濾，粗品用少量乙醇洗滌，過濾得到咪唑乙醇，總收率為63.82%。該工藝使用的二甲基甲酰胺（DMF）是高沸點的極性（親水性）非質(zhì)子溶劑，能促進(jìn)反應(yīng)按SN2反應(yīng)機理進(jìn)行，但在強堿或強酸的存在下是不穩(wěn)定的（尤其在高溫下），并水解為蟻酸與二甲基胺。

5 ? ?相轉(zhuǎn)移催化還原一鍋法

高歌等[5]將酮化物與咪唑進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到α-（1-咪唑基）-2，4-二氯苯基乙酮，中間體不經(jīng)分離，用季銨鹽TEBA 做催化劑，硼氫化鉀做還原劑，進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化還原一鍋法得到咪唑乙醇，收率達(dá)85%。工藝條件為：甲苯、咪唑，攪拌冷卻至0～5 ℃，滴加酮化物與甲苯溶液，滴加時控制溫度0～5 ℃。加畢，保溫反應(yīng)2 h，升至室溫，攪拌反應(yīng)（18.0±0.5）h。TLC檢測反應(yīng)完全后，加入水500 mL，攪拌15 min，緩慢升溫至70 ℃，保溫靜置，分出有機層。有機層加入水、TEBA，攪拌分批加入硼氫化鉀。加畢，室溫攪拌反應(yīng)6 h，升溫至70 ℃，分去水相。甲苯層冷卻析晶，過濾得粗品，用甲苯重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末98 g，收率85%，m.p.134.2～136.1 ℃。

6 ? ?以PEG-400為相轉(zhuǎn)催化劑

金萬祥等[6]以PEG-400為相轉(zhuǎn)催化劑合成咪唑乙醇，工藝為：甲苯、咪唑、還原物、聚乙二醇-400、氫氧化鈉溶液質(zhì)量濃度為50%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)），反應(yīng)溫度為70 ℃，反應(yīng)時間為6 h，收率可達(dá)84.6%。反應(yīng)條件溫和，操作方便。

7 ? ?將咪唑懸于二氯甲烷中

王小華[7]將咪唑懸于二氯甲烷中，加入酮化物攪拌30 min，然后加熱回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)完成后在-0.06～-0.08 MPa下蒸出二氯甲烷，在劇烈攪拌下將剩余物加入到水中，過濾析出的沉淀經(jīng)水洗后即得1-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-咪唑基）乙酮粗品。用甲醇重結(jié)晶后測得1-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-咪唑基）乙酮，收率93%。加1-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-咪唑基）乙酮至甲醇溶劑中攪拌，分3批加入KBH4（每20～30 min一批），加料完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)30 min。反應(yīng)完成后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，再攪拌20～30 min，然后蒸出80%～85%的甲醇，加水，攪拌，過濾析出的固體得咪唑乙醇粗品，粗品用甲苯重結(jié)晶后測得咪唑乙醇，m.p.134～138 ℃，收率86.00%，總收率為79.98%。

8 ? ?以酮化物為原料，異丙醇鋁為催化劑

黃永明等[8]以酮化物為原料，異丙醇鋁為催化劑，異丙醇為溶劑得到了還原物。工藝條件為：酮化物、異丙醇、異丙醇鋁。加熱回流反應(yīng)4～5 h。減壓蒸餾，稍冷后加入30%硫酸水解反應(yīng)物10 min。分出下層的油層，母液用30～60 ℃石油醚萃取，將油層與萃取液合并，用冰水冷卻，即有結(jié)晶析出。過濾，得淡黃色棱狀結(jié)晶還原物，熔點46～50 ℃，收率80%。甲醇中分批加入切成小塊的金屬鈉，此時反應(yīng)較激烈，必要時用水浴冷卻。待全部金屬鈉作用完后，加入咪唑及甲醇配成的溶液，攪拌15 min。然后在減壓下蒸除甲醇至干。在殘留物中加入DMF，升溫至124 ℃，然后冷卻至112～116 ℃時，開始滴加含還原物的DMF溶液。邊滴加邊有沉淀產(chǎn)生，約10 min加畢，最后再保溫10 min。冷卻反應(yīng)液至10 ℃，加入清水，即有沉淀析出，冷卻后過濾。粗產(chǎn)物用95%乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，得白色結(jié)晶咪唑乙醇，m.p.133～135 ℃，收率70.3%?？偸章蕿?6.24%。該工藝需用30～60 ℃石油醚萃取，結(jié)晶，收率低。金屬鈉是易燃易爆化學(xué)品，危險性大，生產(chǎn)不安全，需將金屬鈉切成小塊，反應(yīng)劇烈，反應(yīng)溫度高。

9 ? ?以酮化物為原料，硼氫化鈉為催化劑

李再峰等[9]以酮化物為原料，硼氫化鈉為催化劑，甲醇為溶劑得到了還原物。工藝條件為：酮化物溶于甲醇中，冷卻0～5 ℃，邊攪拌邊分批加入硼氫化鈉，加完后反應(yīng)0.5 h，再逐漸升溫至50 ℃反應(yīng)1 h，再加熱回流反應(yīng)1 h，降至室溫，加入80 mL水以分解過量硼氫化鈉，蒸去甲醇，用稀酸酸化，分離有機層，水層用乙醚萃取，合并有機相，加入無水Na2SO4干燥，蒸去乙醚，得粗還原物固體，用95%乙醇重結(jié)晶，得白色固體，收率88.0%，m.p.46～50 ℃。還原物和碘化四丁銨溶于DMF中，攪拌下滴入含咪唑和粉狀氫氧化鉀的DMF溶液，滴完后緩慢升溫至70 ℃左右，反應(yīng)5 h后加入水，冷卻，靜置后抽濾，固體干燥后用無水乙醇重結(jié)晶，得針狀晶體，收率73%，m.p.132～134 ℃。

汪千琪等[10]將DMF、咪唑、片堿、PEG-600加入到反應(yīng)容器中，攪拌混合均勻，緩慢加熱升溫到110～115 ℃，保溫1 h，之后降溫到50～55 ℃;滴加還原物的DMF溶液，邊滴加邊攪拌，滴加時溫度控制在50～55 ℃，滴加結(jié)束后，保溫1 h，升溫到110～115 ℃，反應(yīng)4 h后，降溫至60 ℃，加水，繼續(xù)降溫至室溫;離心過濾，得產(chǎn)物咪唑乙醇粗品。粗品烘干，用甲苯重結(jié)晶得干品，收率為92%。

總之，通過對現(xiàn)有工藝的研究發(fā)現(xiàn)，1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇的合成宜選氫氧化鈉為堿劑，甲苯為溶劑，TEBA或PEG400為相轉(zhuǎn)移催化劑?，F(xiàn)有技術(shù)對該藥物的研究多集中在實驗室水平，對于藥品的規(guī)模化生產(chǎn)而言，現(xiàn)有技術(shù)提供的1-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）-乙醇生產(chǎn)工藝缺乏對雜質(zhì)的有效控制，導(dǎo)致純化等后處理步驟復(fù)雜、成本較高，且缺乏連續(xù)性，難以滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的需要。需要研究解決目前工藝上存在的問題，簡化操作工藝，降低能源消耗，減少三廢的產(chǎn)生，促進(jìn)企業(yè)的發(fā)展，為環(huán)保事業(yè)作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

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