項意恣

眾所周知，找到病因才能對癥下藥，才能進行精準的治療。孤獨癥的病因到底是什么呢？孤獨癥是因為疫苗、重金屬嗎？孤獨癥是家族遺傳嗎？還是因為母親在懷孕期間受疾病感染或是用了藥物？目前，孤獨癥的確切病因仍然未知，但經過嚴格的醫(yī)學與科學實驗，我們知道孤獨癥和基因以及環(huán)境有關，普遍認為其是由基因與環(huán)境共同導致的。在孤獨癥病因方面的研究，主要聚焦于基因與環(huán)境兩方面。孤獨癥的臨床表現(xiàn)和特點都表明，基因有很大程度的參與，基因是比較穩(wěn)定的，但是，孤獨癥的患病率卻在增長，其原因可能是社會發(fā)展帶來的環(huán)境影響跟基因進行交互作用，然后，通過遺傳產生影響。

從小鼠到獼猴

對孤獨癥基因的研究

我們知道，孤獨癥和基因有關，那科學家是怎么尋找致病基因的呢？在美國、歐洲，已經開展了多年的研究，特別是最近幾年，他們開展了大規(guī)模的全基因組測序，收集了成千上萬例美國和歐洲的孤獨癥孩子的樣本來尋找致病基因。我國的相關研究開展較晚，但最近幾年，也獲得了一些關注和成果。中國科學院神經科學研究所研究員仇子龍介紹，他們現(xiàn)在跟上海的新華醫(yī)院和復旦兒科醫(yī)院等機構在大量收集中國自己的孤獨癥家系樣本，希望通過本土的遺傳學、基因組學研究，找到中國孤獨癥人群的特征性突變。

目前，已經發(fā)現(xiàn)了200多個基因和孤獨癥有關，科學家是怎么確定這些基因會引起孤獨癥的呢？

科學家大都用小鼠作為模型進行孤獨癥的基因研究。2004年，美國科學家用小鼠做了一個實驗，他用可能引起人類患孤獨癥的基因MECP2做了一個轉基因小鼠，與正常小鼠相比，這只攜帶MECP2的小鼠出現(xiàn)了和孤獨癥孩子類似的重復刻板行為，而且表現(xiàn)得不太喜歡跟同伴呆在一起，這提示，MECP2基因在小鼠身上可能會導致孤獨癥的癥狀。

用小鼠進行研究是大多數(shù)科學家的做法，但通常用的動物模型，例如，嚙齒類的小鼠，與人類相比，嚙齒類在進化上相差至少有7000萬年，人類很復雜的認知特征很難在嚙齒類動物上進行體現(xiàn)。小鼠的大腦跟我們人的大腦有巨大差距，人類大腦很多溝回無法在小鼠上再現(xiàn)。所以，仇子龍?zhí)岢瞿懿荒苡煤腿撕芟嘞竦撵`長類動物——獼猴來建立孤獨癥的模型。他們將影響人類患孤獨癥的MECP2基因轉到猴子的基因組里，與對照的猴子相比，攜帶MECP2基因的猴子不會像平常猴子一樣調皮地上躥下跳，它只會很固執(zhí)地走一個圓圈，而且不會轉方向。此外，兩只攜帶MECP2基因的轉基因猴被關在一個籠子里時，也不會出現(xiàn)猴群里的并坐行為1。這表明，攜帶MECP2基因的猴子有著孤獨癥患者的行為，這就建構了孤獨癥獼猴模型，為研究孤獨癥提供了一種更接近人的工具。

為什么要建構孤獨癥的猴子模型呢？首先，我們已經發(fā)現(xiàn)200多個基因和孤獨癥有關，但是，仍然沒有清晰的機制來解釋孤獨癥的病因。知道了這些基因，我們還需要知道這些基因是怎么改變人的大腦的。但是，人的大腦不能直接研究，而獼猴的大腦和靈長類大腦非常相像，我們可以觀察孤獨癥基因是怎么改變獼猴大腦的。其次，孤獨癥是一種復雜的精神疾病，基本上所有的神經系統(tǒng)疾病，如果給人用藥，必須通過猴子的毒理和藥理試驗。此外，仇子龍表示，他們還想在猴子模型上探討使用電、磁等各種方法進行神經干預，希望以后能更有效地干預、治療人群中的孤獨癥。

危害與保護

環(huán)境因素的影響

我們已經知道有些環(huán)境因素確實是會在一定程度上導致孤獨癥的發(fā)生，幸運的是，這些暴露并不是常見的。美國賓州州立大學健康和人類發(fā)展學院教授Craig Newschaffer2介紹，導致孤獨癥的環(huán)境因素包括一些藥品，例如，幾十年前為了緩解孕婦晨吐而使用的藥物反應停，后來，我們知道了孕期暴露于反應停會大大增加胎兒患孤獨癥的風險。這也是一個外源性的物質導致孤獨癥的例子，為證明環(huán)境暴露與孤獨癥相關提供了證據(jù)。

嬰兒出生后逐漸暴露在80000多種不同的化合物中，這些化合物大部分都是合成的，被投放到環(huán)境中，這些化合物對人體、對發(fā)育中的大腦會有什么樣的影響，基本上都還沒有經過深入測試。這些化合物會怎樣影響大腦的發(fā)育，有沒有可能與孤獨癥發(fā)病相關，這也是目前科學家在思考與研究的。環(huán)境中的化合物不是遺傳基因來源，而是來自環(huán)境，由環(huán)境進入人體系統(tǒng)，就像感染一樣。在這些化合物中，有的可以影響人體內分泌，人體一旦暴露于這種化合物中，體內多種荷爾蒙水平就會改變，荷爾蒙水平對大腦發(fā)育有特定的影響，這也是研究孤獨癥環(huán)境病因的專家們所關注的。

科學家們一直在研究風險因素，但確實很難把這些風險因素從環(huán)境中消除，因為這是一個非常復雜的過程。Craig Newschaffer表示，如果能從環(huán)境中發(fā)現(xiàn)一些孤獨癥的保護因素，那將是很棒的。在環(huán)境保護因素中，營養(yǎng)補充劑受到了廣泛的關注，例如，葉酸，它對于胚胎早期的神經管發(fā)育是非常重要的，也有研究證實，葉酸對孤獨癥有積極作用。但目前，這些研究結果的一致性還不太好，需要更有力的證據(jù)?！巴瑫r，我們也在關注其他營養(yǎng)劑，比如，維生素D、多不飽和脂肪酸，等等，但目前，我們還沒有足夠的證據(jù)證明這些營養(yǎng)素對孤獨癥具有保護作用。”Craig? Newschaffer說。

結合遺傳和環(huán)境因素的數(shù)據(jù)

建立數(shù)據(jù)庫

在孤獨癥研究領域，有很多關注點，也有很多工作在進行。有很多研究的關注點本身就是在試圖證明“你看我們這個點是不是很重要呢”，也有一部分研究聚焦在孤獨癥患兒數(shù)量越來越多，Craig Newschaffer說。孤獨癥帶來的負擔也越來越大，超出了預期。2019年4月，中國殘疾人康復協(xié)會孤獨癥康復專業(yè)委員會副主任委員、《中國自閉癥教育康復行業(yè)發(fā)展狀況報告Ⅲ》編委會主任、五彩鹿自閉癥研究院院長孫夢麟在主題演講《“中國自閉癥教育康復行業(yè)發(fā)展狀況報告Ⅲ”發(fā)布》中說，美國自閉癥人群每年的經濟支出高達1370億美元，美國一個自閉癥孩子的終生康復費用可以達到240多萬美元。她曾經訪問美國波士頓的一個康復學校，那里的日托一年的費用是10萬美元，如果包括住宿，一年的費用是20萬美元，高于哈佛大學的學費，也高于大學老師的工資。中國自閉癥人群的支出如果算一下，應該也是超億元，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。

還有的研究關注點在于，如果孤獨癥的患病風險隨著時間的推移在不斷增加，這不可能是基因層面的變化，因為基因層面的變化需要好幾代的傳遞，所以，肯定是環(huán)境中的某些因素在起作用。然而，孤獨癥診斷個體數(shù)量隨著時間的增加，也可能是由于我們對于這個疾病的理解，以及對于疾病的邊界界定也在變化的結果。Craig Newschaffer認為，這可以從一定程度上解釋為什么診斷人數(shù)越來越多，但是，這并不意味著之前提到的那些環(huán)境因素沒有參與其中，也并不意味著能夠不在乎孤獨癥與環(huán)境因素的關系。Craig Newschaffer堅信做這方面的工作是值得的。他認為，目前，要關注的重點方向是設計科學的研究方案來探索遺傳易感性和環(huán)境因素之間的關系。目前，有些研究只看遺傳易感性，有些研究只看環(huán)境危險因素，我們需要建立一些數(shù)據(jù)庫，把遺傳學的數(shù)據(jù)和環(huán)境危險因素的數(shù)據(jù)放在一起，去研究它們是如何一起作用，一起影響孤獨癥發(fā)病的機理。

聚焦下丘腦和腦干

孤獨癥研究新設想

日本RIKEN腦科學研究所高級研究員Toru Takumi聚焦五羥色胺這一物質對孤獨癥的影響。五羥色胺在人類成年期是一種神經遞質，但Toru Takumi認為，在發(fā)育期，五羥色胺可能還有其他功能，尤其是對于神經系統(tǒng)的發(fā)育來說，具有非常重要的作用。Toru Takumi構建了基因修飾的有五羥色胺缺陷的小鼠，這個缺陷主要是使小鼠在發(fā)育期的五羥色胺水平下降，而通過提高五羥色胺的水平，發(fā)現(xiàn)可以改善那些異常的內

表型3。

結合以上研究以及一些臨床發(fā)現(xiàn)，Toru Takumi提出了新的研究設想——孤獨癥更基礎的病變應該發(fā)生在更低級的腦區(qū)。目前，較為普遍的看法是孤獨癥的問題主要是在大腦皮層，尤其針對社交行為，主要是內側額葉皮層的問題。但Toru Takumi認為，這可能是二級表型，更基礎的病變應該是在更低級的腦區(qū)，比如，下丘腦或者腦干。而問題也是出現(xiàn)在孕期，包括感染或者其他原因，這會導致腦干發(fā)育過程中的異常，包括五羥色胺等等，也就是神經調節(jié)系統(tǒng)受到了影響。尤其是那些投射到大腦特定核團的五羥色胺神經，這些異常會改變行為，改變神經遞質的回收。上述這些孕期中的異?？赡懿攀枪陋毎Y的原發(fā)病因。

總的來說，除了對人群的研究，在動物模型上，對已明確的基因靶點是怎么影響神經發(fā)育、突觸的生長等等一些細胞生物學方面的研究也在緊密地開展，從宏觀到微觀，專家們正在一點一點地去揭示孤獨癥這個復雜疾病發(fā)生的機制。

推薦單位： 北京神經科學學會