劉琪，張玉梅

缺血性卒中是我國最常見的卒中類型，研究證明rt-PA靜脈溶栓是缺血性卒中急性期最有效的治療手段之一[1-2]。出血轉(zhuǎn)化是溶栓的主要并發(fā)癥，其發(fā)生率為2.4%～4.9%，致殘率高達(dá)90%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。溶栓后出血（hemorrhage after thrombolysis，HAT）評分是Lou等[4]利用美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）數(shù)據(jù)庫和其單中心數(shù)據(jù)庫中的400例卒中后溶栓患者制定的出血轉(zhuǎn)化預(yù)測模型。HAT評分可有效地預(yù)測患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，從而個體化地判斷溶栓利弊。本文就HAT評分的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討其臨床應(yīng)用價值。

1 溶栓后出血轉(zhuǎn)化

缺血性卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化可根據(jù)有無臨床癥狀的惡化分為癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）和無癥狀性顱內(nèi)出血。根據(jù)影像學(xué)血腫的占位效應(yīng)分為出血性梗死（hemorrhage infarction，HI）和腦血腫形成（parenchymal hematoma，PH），導(dǎo)致患者不良預(yù)后的主要是SICH和有明顯占位效應(yīng)的PH[5]。目前常用3種標(biāo)準(zhǔn)來定義SICH：NINDS標(biāo)準(zhǔn)、歐洲協(xié)作性急性卒中研究-2（European Cooperative Acute Stroke Study-2，ECASS-2）標(biāo)準(zhǔn)和卒中溶栓安全實施監(jiān)測研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)（表1）[3，6-7]。

根據(jù)臨床統(tǒng)計資料顯示，急性缺血性卒中患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為10.0%～43.0%，SICH的發(fā)生率為1.7%～8.8%，SICH可造成患者病情惡化、預(yù)后不良甚至死亡[5，8]。因此，在超急期內(nèi)評估缺血性卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險對患者的治療決策和預(yù)后至關(guān)重要。

2 溶栓后出血評分及其變量

2.1 溶栓后出血評分 HAT評分納入了患者基線NIHSS、基線血糖水平或糖尿病史、早期缺血病灶范圍3項因素（表2），并用NINDS數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了內(nèi)部驗證（C=0.72）。該評分的意義在于可以在缺血性卒中超急期方便快捷地評估溶栓后出血轉(zhuǎn)化及SICH的發(fā)生率、致死率及功能預(yù)后，研究提示HAT＞3分的患者有高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。

2.2 溶栓后出血評分所涉及的變量 HAT評分所涉及的變量均已通過大數(shù)據(jù)的研究證實為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因子。

有研究首次對發(fā)病3 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓的卒中患者進(jìn)行血糖分析，發(fā)現(xiàn)入院時血糖＞200 mg/L的人群中25%會發(fā)生SICH（對照組為9%）[9]。之后類似研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血糖水平＞200 mg/L時，SICH的發(fā)生率為36%，且高血糖是出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素[10]。有學(xué)者從影像學(xué)的角度也提供了高血糖導(dǎo)致卒中預(yù)后不良的證據(jù)[11]?；谏鲜鼋Y(jié)論，HAT評分中將200 mg/L定為基線血糖的臨界值，血糖高于臨界值的卒中患者此項得1分，另外，Lou等還將卒中患者有無糖尿病史作為HAT評分的標(biāo)準(zhǔn)之一。之后的研究證實了其合理性：有學(xué)者對102項臨床試驗進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，患有2型糖尿病的人群卒中發(fā)病率為對照組人群的2.27倍，且合并糖尿病史的缺血性卒中患者早期神經(jīng)功能改善較差[12]。

表1 癥狀性顱內(nèi)出血定義比較

NIHSS是1980年美國國立衛(wèi)生院建立的用于評價腦血管病臨床嚴(yán)重程度的量表[3，13]。研究顯示NIHSS評分對SICH及患者功能預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測價值[14-15]。Lou等在查閱相關(guān)文獻(xiàn)后將NIHSS 15分和20分定為HAT評分的臨界值。近期的指南提出，因重度卒中患者可挽救的缺血半暗帶組織減少，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率增加，所以對于基線NIHSS≥25分的發(fā)病3～4.5 h的缺血性卒中患者不推薦使用rt-PA靜脈溶栓治療[16]。這也許會導(dǎo)致HAT評分預(yù)測效能的降低，但同時提示HAT評分也可用于未溶栓的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的預(yù)測。

HAT評分中第三項變量是初次CT可見早期低密度影。急性缺血性卒中在CT上表現(xiàn)為局部腦組織腫脹、密度減低、腦回腫脹及腦溝變窄等特點。有學(xué)者通過對ECASS數(shù)據(jù)分析后認(rèn)為缺血性卒中后6 h內(nèi)CT檢查所見局灶性低密度影是出血轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因素[17]。也有研究發(fā)現(xiàn)，急性期CT上顯示低密度影的缺血灶卒中患者的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率是入院CT檢查正常患者的5.63倍[13]。CT檢查時間較短，可作為急性期評分標(biāo)準(zhǔn)，Lou等首次將CT結(jié)果量化納入HAT評分，使該模型的預(yù)測效能有了很大提升。

表2 溶栓后出血評分標(biāo)準(zhǔn)

3 溶栓后出血評分的檢驗及與其他模型的比較

3.1 溶栓后出血評分的外部驗證 有學(xué)者人對161例缺血性卒中后溶栓患者進(jìn)行了HAT評分的外部驗證，發(fā)現(xiàn)HAT評分分值越高，顱內(nèi)出血的比例越高（HAT 0～1分為3%，2分為9%，3分為14%，4～5分為14%），且兩者正相關(guān)（C=0.72），研究者還發(fā)現(xiàn)HAT評分越高，溶栓后動脈持續(xù)閉塞的可能性更高（C=0.63）[18]。

國內(nèi)也對HAT評分進(jìn)行了中國人群的驗證。張宇新等[19]對162例rt-PA靜脈溶栓（時間窗為4.5 h，劑量0.6 mg/kg）治療的急性前循環(huán)缺血性卒中患者進(jìn)行研究，將溶栓后出血轉(zhuǎn)化患者分為非癥狀性、癥狀性及致死性顱內(nèi)出血3種，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAT分值越高，致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率越大，提示HAT得分與出血程度正相關(guān)。但因為此項研究樣本量小，且顱內(nèi)出血的定義不嚴(yán)謹(jǐn)（溶栓后24 h CT掃描新發(fā)現(xiàn)的任何顱內(nèi)高密度影），所以需要更多的研究支持上述結(jié)論。郭文超等對136例溶栓治療的缺血性卒中患者的研究得到了相同結(jié)論，HAT評分≥3分的缺血性卒中患者靜脈溶栓治療出血風(fēng)險較大，應(yīng)慎重選擇治療方案[20]。姜超等[21]按0.9 mg/kg rt-PA的靜脈溶栓方案對112例缺血性卒中患者進(jìn)行治療，并驗證HAT模型，發(fā)現(xiàn)這種治療方案下的HAT分值高低同樣與出血轉(zhuǎn)化及患者預(yù)后密切相關(guān)。

3.2 溶栓后出血評分與其他評分模型的比較 除了HAT評分外，還有一些評分模型可以預(yù)測溶栓后SICH的發(fā)生率，如SEDAN評分（包括入院血糖水平、入院CT早期梗死征、入院CT腦動脈高密度征、年齡、入院NIHSS評分）；GRASPS評分（包括入院血糖水平，種族，年齡，性別，入院收縮壓，入院NIHSS評分）；DRAGON評分（包括入院頭部CT早期梗死征或腦動脈高密度征，卒中前mRS評分＞1分，年齡，入院血糖水平，發(fā)病到治療時間，入院NIHSS評分）；血管事件健康風(fēng)險匯總評分（totaled health risks in vascular events score，THRIVE）；SITS模型；多中心卒中調(diào)查（multicenter stroke survey，MSS）預(yù)測模型等[22-27]。目前已有學(xué)者對上述預(yù)測模型的臨床效能進(jìn)行了對比，但均未得出統(tǒng)一的結(jié)論。

有學(xué)者對548例3 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓的缺血性卒中患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)HAT、SITS、MSS這3種評分模型均有預(yù)測SICH的能力，并且無論以哪種標(biāo)準(zhǔn)來定義SICH，HAT評分都是效能最高的預(yù)測模型（ROC中AUC值0.69～0.73）[28]。有研究還在評估評分效能的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)勢比的測定，發(fā)現(xiàn)只有4項評分能準(zhǔn)確預(yù)測腦出血，從高至低為DRAGON、卒中溶栓預(yù)測（stroke thrombolytic predictive instrument，Stroke-TPI）、洛桑急性卒中登記分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ASTRAL）和HAT評分（AUC值分別為0.76、0.74、0.72和0.70），但這些差異均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，此外Stroke-TPI、HAT和DRAGON評分預(yù)測SICH的OR值顯著＞1（1.91、1.67和1.66），加之HAT評分操作方便，提示其整體實用性最強(qiáng)[29]。

許多臨床研究及臨床實踐把基線NIHSS評分≥20分和早期梗死面積≥1/3大腦中動脈供血區(qū)作為溶栓的禁忌證，但上述情況仍被納入HAT的評分標(biāo)準(zhǔn)，提示HAT還可能預(yù)測未溶栓的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。杜子強(qiáng)等[30]在我國570例未經(jīng)溶栓的急性缺血性卒中患者中進(jìn)行了GRASPS、SEDAN、HAT這3個模型的臨床應(yīng)用價值分析，發(fā)現(xiàn)模型擬合度由強(qiáng)到弱依次為HAT、SEDAN、GRASPS（P值分別為0.351、0.004和0.002）；HAT模型預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的靈敏度為63.4%，特異度為70.5%，最佳診斷界值為1.5分，且HAT模型預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的臨床價值最好，提示HAT評分也可以預(yù)測非溶栓缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

上述研究提示與其他量表相比，HAT評分在評估溶栓或非溶栓缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險中具有明顯優(yōu)勢，但也有研究顯示HAT評分對出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值與其他量表相似。

有研究者對3035例急性缺血性卒中患者進(jìn)行了多中心的隨機(jī)試驗來評價不同評分量表對SICH的預(yù)測效能，結(jié)果顯示預(yù)測效能由高至低的評分分別為國際卒中試驗（International Stroke Trial，IST）-3、DRAGON、Stroke-TPI、SITS、GRASPS、HAT、SEDAN、THRIVE和基于年齡和NIHSS評分的卒中預(yù)測量表（stroke prognostication using age and NIHSS，SPAN-100）（AUC值分別為0.68、0.65、0.64、0.63、0.63、0.62、0.62、0.60和0.56），但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）[31]。此外，有研究用類似的方法對3012例接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)除SPAN-100外的其他評分均與溶栓后SICH有良好的相關(guān)性，其中以GRASPS最好，但各標(biāo)準(zhǔn)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[32]。

魏衡等[33]對143例發(fā)病4.5 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓（0.6 mg/kg）的急性缺血性卒中患者進(jìn)行了HAT、SEADAN評分的預(yù)測價值比較，發(fā)現(xiàn)這兩項評分均可較好地預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化：HAT評分的靈敏度為94.40%、特異度為41.60%、曲線下面積為0.70；SEDAN評分的靈敏度、特異度和曲線下面積分別為94.40%、65.62%和0.77，提示SEDAN評分預(yù)測價值更高。谷遠(yuǎn)峰等[34]對262例溶栓治療的卒中患者進(jìn)行了包括HAT在內(nèi)的5種預(yù)測模型的價值評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5種評分系統(tǒng)預(yù)測出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率與趨勢演變差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，均能對rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險進(jìn)行準(zhǔn)確評估，且由強(qiáng)至弱依次為GRASPS、SEDAN、HAT、MSS和SITS模型（AUC分別為0.695、0.686、0.629、0.624和0.608）。

綜上所述，HAT評分作為溶栓后出血轉(zhuǎn)化最早的預(yù)測模型之一，首次將影像學(xué)指標(biāo)作為變量，且各指標(biāo)的測定方便快捷，可較迅速地判定溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。HAT評分變量較少，這可能會降低該評分的預(yù)測效能，所以有學(xué)者認(rèn)為臨床治療方案的制定可在HAT的基礎(chǔ)上結(jié)合其他指標(biāo)，如年齡、血壓、血脂及發(fā)病時間等[13]。已有研究在HAT評分的基礎(chǔ)上引入了其他因素，制定了新的模型[22]。

值得注意的是，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險與種族密切相關(guān)，因而一些外國人群的模型及其驗證也許不能更好地預(yù)測中國人群的SICH發(fā)病風(fēng)險[23]。國內(nèi)應(yīng)進(jìn)行更多的利用中國人群進(jìn)行HAT模型驗證研究，并制定適用于中國人群的預(yù)測模型，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。

【點睛】溶栓后出血評分包含血糖、NIHSS評分及梗死范圍3項變量，對缺血性卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的評測簡單迅速，且其預(yù)測效能較高，臨床可結(jié)合患者其他危險因素對出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險進(jìn)行評估，有助于個體化溶栓方案的選擇。