任哲雯 成君 徐彩紅 張慧

潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)是指人體在感染了結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)后未出現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核的癥狀和影像學(xué)改變，但免疫學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的一種特殊免疫狀態(tài)[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告表明，全球大約有17億人感染了MTB[2]，占世界總?cè)丝诘?3%，中國(guó)大約有3.6億感染者，是LTBI負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家[3]。其中5%～10%的LTBI者在其一生中有可能發(fā)病，一般發(fā)生在首次感染后的5年內(nèi)[4]；LTBI者絕大多數(shù)沒(méi)有結(jié)核病的癥狀，也不具有傳染性，但是有發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，成為新的結(jié)核病傳染源。對(duì)LTBI者進(jìn)行藥物預(yù)防性治療以防止其發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核，是控制結(jié)核病傳播的重要措施之一。

肺結(jié)核患者密切接觸者是結(jié)核病發(fā)病的高危人群之一，和一般人群相比，其感染MTB和發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)都要高很多[5-6]，與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者也因此成為預(yù)防性治療的重點(diǎn)對(duì)象。筆者對(duì)與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者開展預(yù)防性治療的研究進(jìn)行回顧總結(jié)，為將來(lái)相關(guān)的研究和工作提供建議。

肺結(jié)核患者密切接觸者的定義及分類

目前，關(guān)于肺結(jié)核患者密切接觸者沒(méi)有統(tǒng)一的定義和分類，各研究中的定義也不一致。WHO在2018年更新的《潛伏性結(jié)核感染管理指南》中將家庭密切接觸者定義為在指示病例開始抗結(jié)核藥物治療的前3個(gè)月內(nèi)和肺結(jié)核患者待在同一密閉空間內(nèi)超過(guò)一晚，或者白天相處較頻繁或相處時(shí)間較長(zhǎng)者[7]。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)在2005年發(fā)布的《肺結(jié)核患者密切接觸者調(diào)查指南》中將結(jié)核病患者接觸者定義為和傳染性肺結(jié)核患者待在同一空間內(nèi)而暴露于MTB的人群；并且根據(jù)接觸者的特征，以及按照其與指示病例接觸的時(shí)間、地點(diǎn)、頻率，在接觸者調(diào)查中將其分為高、中、低3個(gè)等級(jí)，按順序來(lái)開展調(diào)查[8]。

肺結(jié)核患者密切接觸者預(yù)防性治療的指征

并非所有的肺結(jié)核患者密切接觸者都需進(jìn)行預(yù)防性治療，預(yù)防性治療主要在與結(jié)核病患者密切接觸的LTBI者中開展。

目前，LTBI的診斷仍然缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，主要利用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)或γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRAs)進(jìn)行LTBI檢測(cè)。WHO提出對(duì)于5歲以下或HIV陽(yáng)性的肺結(jié)核患者密切接觸者，無(wú)論其TST或IGRAs檢測(cè)結(jié)果如何，均應(yīng)開展預(yù)防性治療；5歲以上的HIV陰性的肺結(jié)核患者密切接觸者，除了TST或IGRAs檢測(cè)結(jié)果，LTBI的診斷還要基于既往病史、胸部影像學(xué)檢查、體格檢查等信息綜合考慮[7]。

與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者的預(yù)防性治療

一、單純LTBI者的預(yù)防性治療

國(guó)際上關(guān)于LTBI者預(yù)防性治療的研究始于1955年[9]，但第一個(gè)關(guān)于肺結(jié)核患者密切接觸者預(yù)防性治療的研究于1962年報(bào)道[10]。目前，已報(bào)道的肺結(jié)核患者密切接觸者預(yù)防性服藥方案有6～9個(gè)月異煙肼(INH)單藥方案、3個(gè)月利福噴丁(Rft)聯(lián)合INH方案、4個(gè)月利福平(RFP)單藥和3個(gè)月 RFP聯(lián)合INH方案，這4種方案均為WHO在《潛伏性結(jié)核感染管理指南》中推薦的方案[7]。具體服藥方法見表1。

(一)6～9個(gè)月 INH單藥方案

1.療效：Triasih等[11]曾在印度尼西亞對(duì)15歲以下的肺結(jié)核患者密切接觸者開展過(guò)一項(xiàng)隊(duì)列研究。該研究中，99例 5歲以下的LTBI者服用INH 6個(gè)月， 1次/d，劑量為10 mg/kg；149例5歲以上的LTBI者則作為對(duì)照組不進(jìn)行預(yù)防性服藥，隨訪1年發(fā)現(xiàn)服藥組無(wú)一例發(fā)病，而未服藥組的發(fā)病率為2.7%。Zelner等[12]也開展過(guò)6個(gè)月INH單藥方案的研究，發(fā)現(xiàn)服藥人群隨訪1年發(fā)生肺結(jié)核的相對(duì)危險(xiǎn)度只是不服藥人群的0.47(95%CI：0.32～0.70)倍。這兩項(xiàng)研究均表明對(duì)與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者開展6個(gè)月INH預(yù)防性服藥能降低其活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)生率。目前，尚無(wú)研究對(duì)比9個(gè)月和6個(gè)月INH預(yù)防性治療的效果，但WHO[13]在2015年發(fā)布的LTBI管理指南中提出，9個(gè)月和6個(gè)月INH治療可視為等效方案。

2.完成率和不良反應(yīng): 6～9個(gè)月INH單藥方案療程較長(zhǎng)，并且需要LTBI者每天服藥，因此LTBI者的服藥依從性較低，多項(xiàng)研究表明該方案完成率僅為50%～88.8%[11,14-18]。

在不良反應(yīng)研究中，有兩項(xiàng)研究表明，6～9個(gè)月INH單藥方案引起的肝毒性發(fā)生率分別為0.4%和0.05%[16-17]，但另一項(xiàng)在中國(guó)臺(tái)灣開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，9個(gè)月INH(9 INH)引起的肝毒性的發(fā)生率高達(dá)5.3%[19]。除了肝毒性，INH引起的其他不良反應(yīng)包括皮疹、胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)等，均比較輕微。

(二)3個(gè)月Rft聯(lián)合INH[3(Rft+INH)]方案

1.療效：療程3個(gè)月，每周服藥1次或2次的3(Rft+INH)方案，是一個(gè)相對(duì)較新的方案。Sterling等[16]曾在美國(guó)、加拿大、巴西、西班牙等4國(guó)針對(duì)LTBI的肺結(jié)核患者密切接觸者開展過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)非劣效性試驗(yàn)，來(lái)比較該新方案和9 INH單藥方案的療效，干預(yù)組(3376例)采用該項(xiàng)新方案，對(duì)照組(2792例)采用9 INH單藥方案。3(Rft+INH)組研究對(duì)象隨訪33個(gè)月累積發(fā)病率為0.19%，并在第20個(gè)月達(dá)到平臺(tái)期；而在9 INH組中，研究對(duì)象隨訪33個(gè)月累積發(fā)病率為0.43%，并且在該階段內(nèi)逐步上升。該研究表明3(Rft+INH)和9 INH相比不具有劣勢(shì)。

2.完成率和不良反應(yīng)：Sterling等[16]的研究還表明3(Rft+INH)和9 INH方案相比擁有更高的完成率和更低的肝毒性。Sun等[19]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣263例肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者中開展了一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果卻顯示，9 INH組的完成率要高于3(Rft+INH)組，分別為94.7%和81.9%。但該研究只報(bào)道了因不良反應(yīng)而停止服藥的例數(shù)，對(duì)于其他原因引起的未完成服藥并未做詳細(xì)說(shuō)明。該研究中，3(Rft+INH)組肝毒性的發(fā)生率為1.5%，遠(yuǎn)低于9 INH組的5.3%，但是其他不良反應(yīng)(流感樣癥狀、超敏反應(yīng)、皮疹等)總的發(fā)生率為49.2%，高于9 INH組的25.2%。

表1 肺結(jié)核患者密切接觸者的預(yù)防性治療方案

(三)3～4個(gè)月RFP聯(lián)合INH[3～4(RFP+INH)]方案

1.療效：3～4(RFP+INH)是常用的預(yù)防性治療方案。翁麗霞和王勇[20]，以及戴景濤和卓瑪[21]曾分別對(duì)我國(guó)湖北省189例和青海省200例肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者開展過(guò)3(RFP+INH)預(yù)防性服藥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，干預(yù)組采用3(RFP+INH)方案進(jìn)行預(yù)防性治療，對(duì)照組均為空白對(duì)照。前一項(xiàng)研究中，干預(yù)組隨訪1年無(wú)一例發(fā)病，而對(duì)照組發(fā)病率為24.73%。后一項(xiàng)研究中，干預(yù)組隨訪2年活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病率為2%，且病情較輕，不需住院治療；對(duì)照組活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)病率為10%，且其中4例病情較重，需住院治療，兩組發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這兩項(xiàng)研究提示了RFP聯(lián)合INH方案不僅能減少活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)生，還能降低嚴(yán)重肺結(jié)核的發(fā)生率。

2.完成率和不良反應(yīng)：張子勝和林憲和[22]曾對(duì)46例14歲以下的肺結(jié)核家庭密切接觸者開展過(guò)關(guān)于3(RFP+INH)的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，該方案的完成率達(dá)到100%。然而，在Fiske等[23]對(duì)15歲以上肺結(jié)核患者密切接觸者開展的多中心試驗(yàn)中，3(RFP+INH)的服藥完成率只有74%。這可能是因?yàn)楹笠豁?xiàng)研究中失訪例數(shù)較多，失訪率高達(dá)46%。研究表明，3(RFP+INH)引起的肝毒性發(fā)生率為3.4%～5%[19-20]，但未有研究比較該方案和其他方案的安全性。

(四)3～4個(gè)月RFP單藥方案

1.療效：肺結(jié)核患者密切接觸者RFP單藥預(yù)防性治療的研究較少，僅有一項(xiàng)在中國(guó)臺(tái)灣開展的前瞻性隊(duì)列研究[24]。該研究中，32例符合預(yù)防性服藥條件的肺結(jié)核患者密切接觸者接受了4個(gè)月RFP單藥預(yù)防性治療，服藥人群中無(wú)一例發(fā)?。?44例肺結(jié)核患者密切接觸者符合預(yù)防性服藥條件但未接受服藥，未服藥人群中活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)病率為6.3%，隨訪時(shí)間平均為(20.7±9.4)個(gè)月。

2.不良反應(yīng)：尚未有研究報(bào)道在肺結(jié)核患者密切接觸者中開展RFP單藥預(yù)防性治療的安全性。但美國(guó)CDC[25]指出，RFP單藥不良反應(yīng)中皮膚過(guò)敏(6%)和肝毒性(0.6%)較常見，超敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)發(fā)生較少。

二、與耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)密切接觸的LTBI者的治療

雖然有研究表明氟喹諾酮類藥物聯(lián)合其他一、二線抗結(jié)核藥物能有效降低MDR-TB密切接觸者活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)生率[26-27]， 但是目前仍然缺乏足夠的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)該方案的有效性和安全性。

歐洲CDC[28]、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)[29]推薦對(duì)與MDR-TB密切接觸的LTBI者使用氟喹諾酮類藥物(聯(lián)合其他一、二線抗結(jié)核藥物)進(jìn)行預(yù)防性治療；而WHO[7]只推薦對(duì)高危人群(兒童、接受免抑制治療者、HIV陽(yáng)性者等)中與MDR-TB密切接觸的LTBI者進(jìn)行預(yù)防性治療，并且一旦發(fā)現(xiàn)MDR-TB密切接觸者，無(wú)論其是否進(jìn)行預(yù)防性治療，均應(yīng)對(duì)其隨訪觀察至少2年。

三、與HIV陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者的治療

目前，尚未有專門針對(duì)HIV陽(yáng)性的肺結(jié)核患者密切接觸者開展預(yù)防性治療的研究。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和保健研究所[30]推薦對(duì)HIV陽(yáng)性的肺結(jié)核患者密切接觸者，采用6個(gè)月INH單藥或3個(gè)月INH與RFP聯(lián)合方案進(jìn)行預(yù)防性治療。但WHO[7]指出，正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV陽(yáng)性的LTBI者要謹(jǐn)慎采用含RFP的服藥方案，因?yàn)榭赡軙?huì)產(chǎn)生藥物之間的相互作用。

小 結(jié)

LTBI的預(yù)防性治療對(duì)于控制結(jié)核病的發(fā)病率有著重要的意義，對(duì)與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者應(yīng)給予及時(shí)的治療。目前，已報(bào)道的與肺結(jié)核患者密切接觸的LTBI者采用的預(yù)防性服藥方案有6～9個(gè)月INH單藥方案、3(Rft+INH)方案、4個(gè)月RFP單藥和3(RFP+INH)方案。6～9個(gè)月INH單藥方案是研究最多的方案，也是國(guó)際上推薦的對(duì)LTBI者進(jìn)行治療的首選方案。3(Rft+INH)作為一種新方案，其療效不亞于9 INH，并且完成率更高，不良反應(yīng)更少，但對(duì)該短程方案的遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)行更多的研究。對(duì)于4個(gè)月RFP單藥和3(RFP+INH)這兩種短程方案，仍需開展更多高質(zhì)量的研究，來(lái)探討這兩種方案與其他方案相比的療效和安全性。因此，建議我國(guó)下一步應(yīng)針對(duì)肺結(jié)核患者密切接觸者中的LTBI者，開展更多高質(zhì)量的短程預(yù)防性治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。