李艷艷，單雪峰，王軍大

(1.重慶市中醫(yī)院藥劑科，重慶 400021； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010； 3.重慶市中醫(yī)院放射科，重慶 400021)

CT及磁共振成像增強檢查中對比劑所致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)越來越受到關(guān)注，既往學(xué)者多研究碘及釓對比劑致ADR的嚴重程度、反應(yīng)時間及處理方法[1-3]，而對于對比劑致ADR的反應(yīng)模式基本無研究，其ADR反應(yīng)模式主要分為單相、雙相(72 h內(nèi)復(fù)發(fā)的ADR)及持續(xù)性(ADR>5 h)反應(yīng)模式[4-5]。本研究回顧性分析近5年重慶市中醫(yī)院(以下簡稱“我院”)對比劑致ADR，從碘及釓對比劑的單相、雙相及持續(xù)性反應(yīng)模式入手進行探討，并對其ADR潛在危險因素進行多變量Logistic回歸分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2013年2月至2018年7月我院使用中國食品藥品監(jiān)督局批準的碘及釓對比劑，包括碘海醇(100 ml)、碘海醇(50 ml)、碘佛醇(50 ml)、碘帕醇(100 ml)、碘普羅胺(50 ml)、碘克沙醇(100 ml)、碘克沙醇(50 ml)、釓貝葡胺(15 ml)、釓噴酸葡胺(15 ml)、釓塞酸二鈉(15 ml)釓特酸葡胺(15 ml)。資料來源于同期我院上報至ADR監(jiān)測網(wǎng)的264例對比劑致ADR。

1.2 方法

采用SAS 9.0統(tǒng)計分析軟件，排除哮喘病、原有腎功能不全及使用過腎毒性藥物的患者，回顧性分析發(fā)生ADR患者的年齡、性別、體質(zhì)量、患者類型、用藥劑量、發(fā)生ADR時的用藥劑量、檢查方式、檢查部位、ADR各系統(tǒng)分布、治療后轉(zhuǎn)歸及檢查前用藥情況，進行Fisher精確檢驗及組間比較，而后將有差異的數(shù)據(jù)細化分析，最后將ADR反應(yīng)模式中的癥狀及用藥情況帶入Logistic回歸方程；所有統(tǒng)計檢驗采用雙側(cè)檢驗，P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三種ADR反應(yīng)模式的發(fā)生相關(guān)因素比較

結(jié)果顯示，對比劑致ADR的三種反應(yīng)模式中，年齡、性別、體質(zhì)量、患者類型、嚴重程度、檢查部位、檢查前用藥情況、基礎(chǔ)疾病、藥物使用劑量及轉(zhuǎn)歸的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而檢查方式、各系統(tǒng)分布及治療的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 不同給藥方式致ADR的反應(yīng)模式分布

進一步對各系統(tǒng)ADR及治療方法進行具體分析，不同給藥方式致ADR的反應(yīng)模式分布見表2。靜脈注射、動脈注射及膽道造影分別發(fā)生單相、雙相及持續(xù)性反應(yīng)模式多見；靜脈注射所致ADR中，單相反應(yīng)模式最常見(占53.03%)；動脈注射所致ADR中，三種反應(yīng)模式病例數(shù)相近；本次回顧性分析對患者動脈注射用藥劑量記錄不完全，故無法比較用藥劑量與反應(yīng)模式的關(guān)系。

2.3 各系統(tǒng)ADR的反應(yīng)模式時間分布

各系統(tǒng)ADR的反應(yīng)模式時間分布見表3。反應(yīng)時間持續(xù)>6 000 min的各系統(tǒng)癥狀中，以皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)為主，其中表現(xiàn)為頸部或面部紅斑、丘疹、皮疹、蕁麻疹及瘙癢等，皮膚深層的血管神經(jīng)性水腫、巨大性蕁麻疹、咳嗽、流涕、喉部緊縮感、鼻炎、頭暈、頭痛及少尿、血尿的持續(xù)性反應(yīng)時間較長，且隨著反應(yīng)時間延長，持續(xù)性反應(yīng)模式明顯增加；雙相反應(yīng)模式持續(xù)時間基本6 000 min內(nèi)，隨著反應(yīng)時間縮短，雙相反應(yīng)模式及持續(xù)性反應(yīng)模式時間明顯減少。

表1 三種ADR反應(yīng)模式的發(fā)生相關(guān)因素比較[例(%)]Tab 1 Comparison of factors related to occurrence of three ADR modes[cases(%)]

2.4 各系統(tǒng)ADR的反應(yīng)模式分布

各系統(tǒng)ADR的反應(yīng)模式分布見表4。對比劑各系統(tǒng)ADR中，雙相反應(yīng)模式略多于單相反應(yīng)模式，持續(xù)性反應(yīng)模式最少見；皮膚及其附件不良反應(yīng)最常見(占58.71%)，且反應(yīng)模式各異，頸部或面部紅斑、丘疹、皮疹、蕁麻疹及瘙癢等主要表現(xiàn)為單相反應(yīng)，皮膚深層的血管神經(jīng)性水腫、巨大性蕁麻疹以雙相反應(yīng)為主，全身紅斑、蕁麻疹偶可伴有脫皮等癥狀的三種ADR反應(yīng)模式病例數(shù)所占比例基本相差不大；呼吸系統(tǒng)癥狀中，咳嗽、流涕、喉部緊縮感及鼻炎主要表現(xiàn)為雙相反應(yīng)(占10.23%)；其余各系統(tǒng)癥狀三種ADR反應(yīng)模式病例數(shù)所占比例相差不大。

表2 不同給藥方式致ADR的反應(yīng)模式分布[例(%)]Tab 2 Distribution of reaction modes of ADR induced by different modes of administration[cases(%)]

表3 各系統(tǒng)ADR的反應(yīng)模式時間分布[中位數(shù)(范圍)，min]Tab 3 Distribution of time of reaction modes of ADR in each system[median(range)，min]

表4 各系統(tǒng)ADR的反應(yīng)模式分布[例(%)]Tab 4 Distribution of reaction modes of ADR in each system[cases(%)]

2.5 ADR的藥物治療與時間、劑量及注射方式的關(guān)系

196例患者使用了地塞米松、鹽酸異丙嗪、氫化可的松琥珀酸鈉及腎上腺素治療。ADR的藥物治療與時間、劑量及注射方式的關(guān)系見表5?；贏DR癥狀(頸部或面部紅斑、丘疹、皮疹、蕁麻疹及瘙癢等，皮膚深層的血管神經(jīng)性水腫、巨大性蕁麻疹，咳嗽、流涕、喉部緊縮感及鼻炎，頭暈、頭痛)，不同藥物治療與ADR反應(yīng)模式的關(guān)系見表6。應(yīng)用地塞米松靜脈注射的患者，三種ADR反應(yīng)模式病例數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；應(yīng)用氫化可的松及鹽酸異丙嗪，能有效降低單相反應(yīng)，而對雙相反應(yīng)未起到降低作用，反而升高了雙相反應(yīng)的發(fā)生率；靜脈注射腎上腺素對于單相反應(yīng)作用不大，但能有效降低雙相及持續(xù)性反應(yīng)。

2.6 ADR反應(yīng)模式的全模型Logistic回歸分析

ADR反應(yīng)模式的全模型Logistic回歸分析見表7。結(jié)果顯示，頸部或面部紅斑、丘疹、皮疹、蕁麻疹及瘙癢等是ADR反應(yīng)模式中雙相及持續(xù)性反應(yīng)模式最常見癥狀；藥物治療中，氫化可的松琥珀酸鈉及鹽酸異丙嗪治療能有效減少單相ADR反應(yīng)；靜脈注射腎上腺素能有效減少雙相及持續(xù)性反應(yīng)。

3 討論

對比劑致ADR的表現(xiàn)形式各異，學(xué)者多研究不同滲透壓、線狀與環(huán)狀等分子結(jié)構(gòu)與ADR的關(guān)系[6-8]，而忽略了患者發(fā)生ADR后的持續(xù)性觀察；雙相反應(yīng)的許多特征很大程度上都不為人們所了解，關(guān)于雙相反應(yīng)的病理生理學(xué)、發(fā)病率和相關(guān)危險因素尚存在很大爭議[9]。對比劑所致各系統(tǒng)損害已基本達成共識，即對比劑致ADR以輕中度損害為主，重度損害非常少見[10-11]。雙相反應(yīng)是ADR管理中非?？膳碌牟l(fā)癥，傳統(tǒng)對比劑導(dǎo)致ADR發(fā)生后的觀察時間為0.5 h以內(nèi)，而忽略了雙相反應(yīng)的發(fā)生及追蹤觀察，據(jù)報道，國外醫(yī)院急診ADR雙相反應(yīng)發(fā)生率約13%～23%[9，12-14]。目前，國內(nèi)尚無對比劑所致雙相反應(yīng)的報道。本研究結(jié)果顯示，對比劑所致ADR雙相反應(yīng)模式與單相反應(yīng)模式的發(fā)生概率相近，分別為42.05%與46.97%，持續(xù)性反應(yīng)模式最少見(僅11.36%)。本研究中對比劑所致ADR雙相反應(yīng)發(fā)生率與既往報道不相符，可能與以下2種因素有關(guān)：(1)對比劑經(jīng)過血管注射入體內(nèi)后不被機體吸收，以原形排出體外[15]，故其發(fā)生的ADR與其他藥物不同；(2)我院CT及磁共振成像增強檢查中發(fā)生對比劑致ADR的患者多數(shù)為有腫瘤病史者，其已較長時間應(yīng)用免疫抑制劑，故其機體對于ADR的應(yīng)答與其他藥物不一致。既往文獻提出，動脈注入對比劑的ADR發(fā)生率較靜脈注射更高[16-17]。但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈注射對比劑發(fā)生ADR雙相、持續(xù)性反應(yīng)模式病例數(shù)明顯高于動脈注射，可能為靜脈注入對比劑后，對比劑在體內(nèi)潴留時間較動脈注入時間長，引起反應(yīng)時間延長所致。

表5 ADR的藥物治療與時間、劑量及注射方式的關(guān)系[中位數(shù)(范圍)]Tab 5 Relationship between drug treatment, time, dose and injection method of ADR[median(range)]

表6 不同藥物治療與ADR反應(yīng)模式的關(guān)系[例(%)]Tab 6 Relationship between different drug treatment and reaction modes of ADR[cases(%)]

表7 ADR反應(yīng)模式的全模型Logistic回歸分析Tab 7 Full model logistic regression analysis of reaction mode of ADR

各種ADR反應(yīng)模式中，雙相反應(yīng)主要分布于皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)，單相反應(yīng)主要分布于皮膚及其附件，其余各系統(tǒng)各反應(yīng)模式病例數(shù)所占比例相差不大；6 000 min可作為觀察雙相反應(yīng)模式與持續(xù)性反應(yīng)模式造成各系統(tǒng)損害的分界點，臨床工作時，觀察雙相反應(yīng)需>6 000 min才能有效保證雙相反應(yīng)不再發(fā)生。

發(fā)現(xiàn)ADR癥狀后，處理很關(guān)鍵。地塞米松具有抗過敏及增強應(yīng)激能力的功效，可減緩急性激活系統(tǒng)反應(yīng)速度、穩(wěn)定細胞膜并減少與過敏反應(yīng)有關(guān)的化學(xué)遞質(zhì)釋放，提高受檢者對各種不良刺激的耐受力，從而對非離子型碘對比劑所致ADR具有預(yù)防作用[18-19]。因此，部分醫(yī)院提出的對于存在ADR風險患者預(yù)防性使用地塞米松與發(fā)生ADR后使用地塞米松治療的效果相當，這與本研究結(jié)果相符，本研究中，應(yīng)用地塞米松靜脈注射的患者，三種ADR反應(yīng)模式病例數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。鹽酸異丙嗪起到H1受體阻斷并產(chǎn)生拮抗，一般劑量治療效果不明顯、無法迅速起效，而大劑量用藥引起ADR發(fā)生概率明顯增加[20]。本研究中，大劑量應(yīng)用鹽酸異丙嗪能明顯提高雙相反應(yīng)發(fā)生率，同時對于持續(xù)性反應(yīng)發(fā)生率亦有提高作用。腎上腺素作為急救藥品在搶救重癥患者時起著至關(guān)重要的作用，本研究結(jié)果顯示，靜脈應(yīng)用腎上腺素能有效降低ADR雙相及持續(xù)性反應(yīng)發(fā)生。既往有研究結(jié)果表明，早期予以腎上腺可能有利于預(yù)防ADR雙相反應(yīng)[21-22]，這與本研究結(jié)果一致。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，氫化可的松琥珀酸鈉及鹽酸異丙嗪治療能有效減少ADR單相反應(yīng)。水化是目前提出的能夠降低對比劑腎病發(fā)生概率的有效方法[23-24]，其是否能有效減少對比劑致ADR雙相及持續(xù)性反應(yīng)，有待進一步證實。

總之，對比劑致ADR中的雙相及持續(xù)性反應(yīng)未得到應(yīng)有的重視，導(dǎo)致很多患者后續(xù)未得到適當?shù)奶幚恚Ｍ院蠓派淇漆t(yī)務(wù)工作者能夠重視上述ADR反應(yīng)類型。