唐志芳，梅全喜，楊光義，李曉桐，曾聰彥，李淑女，楊 洋

(1.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院藥學部，廣東 深圳 518101； 2.深圳市寶安中醫(yī)院(集團)藥學部，廣東 深圳 518000； 3.北京大學第三醫(yī)院藥學部，北京 100191； 4.廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院藥學部，廣東 中山 528400)

中藥注射劑是指從藥材中提取有效物質(zhì)制成的，可通過肌內(nèi)注射、靜脈注射或滴注等方式進入人體內(nèi)的制劑。中藥注射劑是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結合的產(chǎn)物，是我國特有的中藥新劑型，也是中藥現(xiàn)代化的重要標志。相對于傳統(tǒng)中藥劑型，中藥注射劑具有起效快、生物利用度高和給藥方便等優(yōu)勢，然而隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應用，其藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)報道也屢見不鮮[1]。2018年4月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2017年《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》中，中藥注射劑不良反應/事件報告為13.81萬例次，嚴重不良反應/事件報告1.45萬例次，與2016年相比，中藥注射劑報告數(shù)量增長2.6%，嚴重報告數(shù)量增長近2倍[2]，其中過敏反應發(fā)生率最高。為探討中藥注射劑主要ADR類型及現(xiàn)時救治方法的合理性，本研究通過文獻檢索，對使用頻率較高的丹紅注射液等10個常用中藥注射劑所致ADR與急救措施進行總結分析，旨在為臨床合理用藥與規(guī)范急救提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用《中國醫(yī)院知識倉庫CHKD期刊全文庫》、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)進行檢索，并查閱相關原始文獻，對2008年1月至2018年1月國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊上報道的4個活血化瘀類(丹紅注射液、紅花注射液、血塞通注射液及脈絡寧注射液)、4個清熱類(痰熱清注射液、清開寧注射液、喜炎平注射液及雙黃連注射液)、2個補益類(參附注射液、參麥注射液)等10個常用中藥注射劑所致ADR進行統(tǒng)計，剔除同一病例在不同期刊內(nèi)重復報道、綜述性文獻及回顧性分析文獻后，共納入相關文獻86篇，共101例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對101例ADR的類型與急救情況進行統(tǒng)計與分析。ADR的類型主要按系統(tǒng)和癥狀表現(xiàn)分類，包括皮膚過敏反應、過敏性休克、呼吸系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、循環(huán)系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、藥物熱及其他。

2 結果

2.1 ADR的類型

在所收集到的101例ADR病例中，主要包括皮膚過敏反應、過敏性休克、循環(huán)系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、呼吸系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、藥物熱及其他8個類型。其中，過敏性休克為40例，占比最高，為39.6%，后面依次為皮膚過敏反應、呼吸系統(tǒng)反應，分別為27、16例。10個常用中藥注射劑中，參麥注射液的ADR病例數(shù)最多，為21例；痰熱清注射液居第2位，為14例；紅花及參附注射液并列第3位，均為12例，見表1。事實上，很多劃分到呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的ADR實際上都是過敏反應，如劃為呼吸系統(tǒng)的ADR喉頭水腫、呼吸困難及哮喘等實際上就是嚴重過敏反應的具體表現(xiàn)。由此可見，中藥注射劑的ADR主要是以過敏反應為主，尤其是皮膚過敏反應和過敏性休克居多。101例不同類型ADR所占比例見圖1。

表1 ADR的類型及涉及藥物Tab 1 Type of ADR and involved drugs

2.2 ADR的救治措施

經(jīng)統(tǒng)計，101例ADR的救治藥物主要為糖皮質(zhì)激素、腎上腺素及鹽酸異丙嗪等，給藥途徑包括靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射及肌內(nèi)注射等。10種中藥注射劑引發(fā)101例ADR的主要救治藥物見表2—3。本研究仔細分析上述101例中藥注射劑ADR的救治藥物，發(fā)現(xiàn)除67例過敏反應及過敏性休克所用藥物為抗過敏治療和對癥治療外，其余34例ADR中，有28例采用抗過敏治療和對癥治療；但是，對于急性嚴重過敏反應的救治還是存在不少問題，特別是腎上腺素的合理使用問題值得探討。

40例過敏性休克病例救治中，31例使用了糖皮質(zhì)激素，占77.50%；27例使用了腎上腺素，占67.5%；9例使用了鹽酸異丙嗪，占22.50%，未首選使用腎上腺素為13例，占32.5%。

表2 101例中藥注射劑ADR的主要救治藥物Tab 2 Main treatment drugs for 101 cases of adverse drug reactions of traditional Chinese medicine injections

可見，在急性嚴重過敏反應中能首選使用腎上腺素的病例僅約2/3。而急性嚴重過敏反應救治的首選藥物就是腎上腺素，

圖1 101例中藥注射劑所致ADR的不同類型分布Fig 1 Distribution of different types of ADR induced by traditional Chinese medicine injection in 101 cases

沒有及時使用腎上腺素救治過敏性休克很可能會使患者失去最佳的救治機會，導致患者死亡[40]。如1例清開靈注射液致過敏的病例，為2歲男性患兒，體質(zhì)量10 kg，因感冒、發(fā)熱給予0.9%氯化鈉注射液250 ml+頭孢噻肟鈉0.5 g、5%葡萄糖注射液100 ml+炎琥寧注射液80 mg和5%葡萄糖注射液250 ml+清開靈注射液10 ml靜脈滴注。在靜脈滴注清開靈注射液30 min(約80 ml時)后，患兒出現(xiàn)畏寒、寒顫、面色蒼白、四肢痙攣和神志不清。遂立即停藥，靜脈注射地塞米松5 mg未見好轉，轉送上級醫(yī)院。到達上級醫(yī)院時距開始用藥時間已達140 min，患兒出現(xiàn)全身抽搐、口唇發(fā)紺、面色青紫，隨即呼吸、心跳停止，經(jīng)搶救無效死亡[41]。這是1例典型的在中藥注射劑出現(xiàn)急性嚴重過敏反應后的救治中未及時應用腎上腺素而導致患兒死亡的案例。

101例ADR的救治中，使用腎上腺素的有30例(過敏性休克27例，循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應各1例)，其中20例的給藥途徑為皮下注射；6例為靜脈注射；3例為肌內(nèi)注射，1例給藥途徑不明。此外，使用腎上腺素的30例病例中，根據(jù)腎上腺素藥品說明書判斷，有6例劑量應用不當，占20.0%。相關資料介紹了腎上腺素用于過敏性休克的用法與用量，并指出過敏性休克一經(jīng)確診，應立即使患者脫離過敏原，第一時間注射腎上腺素[42]。腎上腺素的推薦給藥方式是在大腿中外側行肌內(nèi)注射。使用1∶1 000腎上腺素注射液(規(guī)格：1 ml∶1 mg)；劑量按0.01 mg/kg計算，成人最大劑量為0.5 ml(0.5 mg)。兒童按年齡確定劑量：<6個月，50 μg(0.05 ml)；6個月～<6歲，120 μg(0.12 ml)；6～12歲，250 μg(0.25 ml)。腎上腺素可以重復應用，但要至少間隔5 min，可一直應用至患者狀況穩(wěn)定。對于呼吸、心跳驟停的患者，間隔3～5 min即可。需要特別注意的是，對于極危重患者，如收縮壓為0～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或有嚴重喉頭水腫征象的患者，應靜脈給予腎上腺素。靜脈應用腎上腺素的患者需要全程監(jiān)控心電圖、血壓和脈氧，以防發(fā)生高血壓危象及嚴重心律不齊。

表3 10個中藥注射劑致過敏性休克的救治用藥情況Tab 3 Treatment of anaphylactic shock induced by 10 kinds of traditional Chinese medicine injections

3 討論

中藥注射劑的ADR類型以過敏反應為主，且以急性嚴重過敏反應居多。從上述101例中藥注射劑的ADR統(tǒng)計可知，中藥注射劑的ADR表現(xiàn)類型多樣，但仍以過敏反應為主，又以嚴重的過敏反應如過敏性休克居多。而當前ADR的分類仍存在一定的爭議，如循環(huán)系統(tǒng)中的胸悶、心悸及心律失常癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)中的唇舌麻木等癥狀，呼吸系統(tǒng)中的喉頭水腫、呼吸困難及哮喘等癥狀均可能為患者過敏反應的癥狀，而且這些劃歸于不同系統(tǒng)的ADR在臨床救治中也均應用了抗過敏藥，也佐證了這些歸屬于其他系統(tǒng)的ADR可能是過敏反應。

急性嚴重過敏反應的救治用藥極不規(guī)范。針對過敏反應的救治，臨床多采用停藥，使用地塞米松等糖皮質(zhì)激素類藥物、抗組胺藥及其他對癥治療；部分選用了腎上腺素救治嚴重的過敏反應，但還有部分未首選腎上腺素救治過敏性休克患者；有的雖然選擇了腎上腺素，但給藥途徑不正確，如大多數(shù)為皮下注射給藥；甚至還有的用量也不恰當，存在救治極不規(guī)范的現(xiàn)象。這種不規(guī)范的救治常使患者錯失良機，使病情加重甚至導致患者死亡。從給藥途徑看，絕大多數(shù)患者均采用皮下注射的給藥途徑，然而腎上腺素皮下注射吸收較慢，6～15 min后才起效[43]。國外在救治過敏性休克時也已不再采用皮下注射給藥，故在救治急性嚴重過敏反應患者時不宜進行皮下注射給藥[40]。本研究在臨床走訪了一些急診科醫(yī)師，問到為什么在急性過敏性休克的救治中腎上腺素多是使用皮下注射，其答案一致，即按藥品說明書使用。查閱腎上腺素藥品說明書的確有這樣的描述：“臨床應用于：1.搶救過敏性休克：……皮下注射或肌注0.5～1 mg”。由此可見，急性嚴重過敏反應的救治在國內(nèi)臨床上是極不規(guī)范的，這與目前尚無可供參考的“急性嚴重過敏反應救治指南”有密切關系，所以，制訂我國規(guī)范的“急性嚴重過敏反應救治指南”是當務之急。

做好“規(guī)范使用、規(guī)范救治”是中藥注射劑應用過程中必須重視的2個方面。作為臨床治病救人的有力“武器”，中藥注射劑的臨床療效不容置疑，目前在臨床上得到廣泛使用。然而近年來，無論媒體、醫(yī)院領導還是醫(yī)師、藥師，對中藥注射劑的ADR都表現(xiàn)出過度敏感，將中藥注射劑的ADR歸咎于中藥注射劑本身，其實大多數(shù)(70%)中藥注射劑的ADR是臨床使用不當造成的[44]。主要包括藥證不符、配伍不合理、超劑量使用、溶劑選擇不當、滴速過快、給藥途徑不當及忽視特殊人群用藥禁忌證等方面[45]。通過嚴格按照藥品說明書給藥、合理選用溶劑、辨證應用及加強用藥監(jiān)護等操作，可以極大地降低中藥注射劑的ADR發(fā)生率[45]。而真正屬于中藥注射劑本身導致的ADR主要是過敏反應，特別是急性嚴重過敏性反應，規(guī)范的救治可以避免或減少患者受到的傷害。

最近，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對中藥注射劑進行大力整改，雙黃連注射液、柴胡注射液和丹參注射液的藥品說明書均被要求修訂，主要是針對安全性方面，以規(guī)范臨床使用。3個中藥注射劑的藥品說明書均要求增加警示語，其內(nèi)容主要為過敏性休克的診斷和救治。同時規(guī)定，這3個中藥注射劑須在有搶救條件的醫(yī)療機構使用，使用者須接受過相關搶救培訓，當過敏性休克發(fā)生時，醫(yī)師須立即診斷并進行救治。由此可見，過敏性休克的診斷和治療是臨床上極其重要的一種技能。然而，我國目前尚沒有針對急性嚴重過敏反應的臨床診療規(guī)范，仍有部分醫(yī)師在診斷和治療上處理得不夠合理。希望能通過對中藥注射劑致過敏反應特別是過敏性休克等嚴重ADR及救治方法的回顧性分析，完善過敏反應的概念及分類，找出救治方法中存在的問題，以推動制訂規(guī)范的急性嚴重過敏反應救治指南、促進中藥注射劑的規(guī)范使用和ADR的規(guī)范救治，保證患者用藥安全，推動中藥注射劑的健康發(fā)展。