陳莉，陶淵達(dá)，朱亞靜，郝剛

（蘇州市藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究中心，江蘇 蘇州 215104）

中藥注射劑是指以中藥為基礎(chǔ)，應(yīng)用現(xiàn)代化學(xué)技術(shù)將其中有效成分提取出來(lái)，制成粉末或溶劑的無(wú)菌注射劑。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的中藥注射劑已達(dá)100種以上，中藥注射劑憑借確切的療效、低廉的價(jià)格，在臨床被廣泛應(yīng)用[1]。但是中藥注射劑的成分復(fù)雜、分析技術(shù)和制作工藝的局限性以及中藥材原料的多樣性等多種原因，造成該劑型的不良反應(yīng)頻頻發(fā)生。因此，探尋發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)的相關(guān)影響因素具有重要的意義。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域知識(shí)，跟蹤、發(fā)現(xiàn)和評(píng)估藥品不良反應(yīng)信號(hào)，可以提高藥品不良反應(yīng)（ADR）檢測(cè)和分析的效率，更好地為醫(yī)藥行業(yè)和監(jiān)管部門決策提供支持[2-3]。本文通過(guò)收集2016—2018年蘇州市ADR管理平臺(tái)中的中藥注射劑ADR報(bào)告，借助SPSS Modeler數(shù)據(jù)挖掘軟件，應(yīng)用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，探討中藥注射劑及其成分與發(fā)生ADR患者的年齡、性別、過(guò)敏史、ADR癥狀、ADR發(fā)生的時(shí)間等因素間的相互聯(lián)系，試圖找到中藥注射劑ADR發(fā)生的規(guī)律，并且著重關(guān)注注射劑及其成分本身對(duì)ADR的影響，希望以此找出不同中藥注射劑及其背后的共性成分和各因素之間的聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本文數(shù)據(jù)來(lái)源于蘇州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的2016—2018年發(fā)生并上報(bào)的ADR報(bào)告，剔除非中藥注射劑的ADR報(bào)告后，共篩選出有效中藥注射劑報(bào)告629份。研究的數(shù)據(jù)屬性及其數(shù)據(jù)處理見表1。包括注射劑名稱、成分等藥物信息；患者性別、年齡、過(guò)敏史等患者信息；ADR發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)類型等臨床信息。為了清晰記錄這些數(shù)據(jù)，采用英文字母前綴提高區(qū)分度和識(shí)別度

1.2 使用工具

使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的數(shù)據(jù)挖掘分析組件，使用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)選取的ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析。

1.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則的判定指標(biāo)

關(guān)聯(lián)規(guī)則[4]主要反映了事物之間的關(guān)聯(lián)性，本研究的目的就是通過(guò)這種關(guān)聯(lián)挖掘分析，提出有價(jià)值的發(fā)生ADR相關(guān)屬性間的相互關(guān)系。這種關(guān)聯(lián)性僅表現(xiàn)為“共生現(xiàn)象”，即兩者同時(shí)存在，是否存在因果關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確認(rèn)。

表1 數(shù)據(jù)預(yù)處理結(jié)果示例

本文可通過(guò)支持度、置信度和提升度來(lái)判斷和驗(yàn)證關(guān)聯(lián)[5]。支持度表達(dá)了某一關(guān)聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率，是關(guān)聯(lián)規(guī)則的定性指標(biāo)。置信度表達(dá)了構(gòu)成關(guān)聯(lián)規(guī)則的一個(gè)特征屬性A發(fā)生時(shí)，另一個(gè)特征屬性B的發(fā)生概率，反映了關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。提升度＞1表明規(guī)則為正相關(guān)，意味著某一項(xiàng)的出現(xiàn)對(duì)另一項(xiàng)的出現(xiàn)有促進(jìn)作用；提升度=1則表明前后項(xiàng)相互獨(dú)立；提升度＜1為負(fù)相關(guān)，規(guī)則無(wú)意義。

2 結(jié)果

2.1 整體信息分析

在所收集的629份不良反應(yīng)樣本中，包括了中藥注射劑14種，其中以熱毒寧注射液204例最高，其余為參脈注射液107例，醒腦靜注射液85例，舒血寧注射液46例、生脈注射液40例、喜炎平注射液32例、銀杏達(dá)莫注射液31例、清開靈注射液30例、雙黃連注射液25例、苦黃注射液10例、丹參注射液8例、痰熱清注射液6例、茵梔黃注射液3例、魚腥草注射液2例。

在這些注射劑成分中，涉及中藥材及輔料主要有29種，分別為膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍(lán)根、金銀花、黃芩、連翹、紅參、麥冬、聚山梨酯、魚腥草、穿心蓮內(nèi)酯磺化物、茵陳、丹參、青蒿、苦參、大黃、大青葉、柴胡、五味子、銀杏葉、熊膽粉、山羊角、麝香、郁金、冰片、雙嘧達(dá)莫，以聚山梨酯的ADR發(fā)生病例中的出現(xiàn)頻次最高，在629個(gè)病例（含所有主要成分共有2312例次）中共有469例涉及聚山梨酯（74.6%），其次是梔子322例（51.2%）、金銀花 268例（42.6%）、青蒿204例（32.4%）、紅參147例（23.4%）和麥冬147例（23.4%）。

2.2 單因素關(guān)聯(lián)分析

2.2.1 中藥注射劑及其成分與ADR表現(xiàn)類型的關(guān)聯(lián)分析參考相關(guān)文獻(xiàn)[6-7]，設(shè)置最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為40%，分別以注射劑名稱、成分為規(guī)則前項(xiàng)，以患者性別、年齡、過(guò)敏史、ADR發(fā)生時(shí)間段、ADR表現(xiàn)類型為規(guī)則后項(xiàng)，篩選符合條件的關(guān)聯(lián)規(guī)則，匯總后得出Apriori算法挖掘的關(guān)聯(lián)規(guī)則，同時(shí)列出提升度做參考指標(biāo)，見表2。

表2 Apriori算法挖掘的關(guān)聯(lián)規(guī)則

ADR類型中發(fā)生頻率最高的是皮膚，在629個(gè)病例中有56.3%的ADR表現(xiàn)為皮膚癥狀，其次是神經(jīng)系統(tǒng)，占14%，呼吸系統(tǒng)占12.4%。圖1a顯示的是中藥注射劑與ADR表現(xiàn)類型的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中以熱毒寧注射液與皮膚的ADR表現(xiàn)關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)。其他中藥注射劑ADR發(fā)生的癥狀在各種類型中分布較為均勻。圖1b顯示的是中藥注射劑成分與ADR表現(xiàn)類型的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中存在的成分之間的關(guān)聯(lián)主要是由于中藥注射劑都含有兩種以上成分，不同注射液的成分還會(huì)存在重疊導(dǎo)致的。從圖1b中可以看出，ADR的癥狀仍然以皮膚癥狀為主，熱毒寧注射液的4種主要成分青蒿、金銀花、梔子、聚山梨酯與皮膚ADR有較大關(guān)聯(lián)性。不過(guò)根據(jù)表2中的結(jié)果，相較于另外3種成分，聚山梨酯與皮膚ADR的提升度較低，僅為1.030，說(shuō)明聚山梨酯相較于其他3種成分，對(duì)皮膚ADR的促進(jìn)作用較小。另外聚山梨酯類物質(zhì)還與神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的ADR存在中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)，但由于各關(guān)聯(lián)指標(biāo)偏低，需要后續(xù)繼續(xù)關(guān)注和確認(rèn)。

圖1 中藥注射劑及其成分與ADR表現(xiàn)類型的關(guān)聯(lián)分析

2.2.2 中藥注射劑及其成分與ADR發(fā)生時(shí)間的關(guān)聯(lián)分析ADR發(fā)生時(shí)間的最多的是0～30 min，占53%，其次是1～2 h占13.6%，31～60 min占11%，說(shuō)明中藥注射劑ADR的發(fā)生距開始給藥時(shí)間較短，通常在2小時(shí)內(nèi)會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。圖2a顯示的是中藥注射劑與ADR發(fā)生時(shí)間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中以熱毒寧注射液與0～30 min的ADR發(fā)生時(shí)間的關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)，使用熱毒寧注射液發(fā)生ADR的患者中有60.8%發(fā)生在給藥后0～30 min內(nèi)。圖2b顯示的是中藥注射劑成分與ADR發(fā)生時(shí)間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，青蒿、梔子、金銀花、聚山梨酯這4種熱毒寧注射液的主要成分依舊與0～30 min的ADR發(fā)生時(shí)間呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。但是表2中顯示的黃芩與ADR發(fā)生時(shí)間0～30min之間這一關(guān)聯(lián)規(guī)則建議忽略，根據(jù)表2的數(shù)據(jù)，這一規(guī)則支持度較小，且提升度小于1，提示該規(guī)則無(wú)意義。

圖2 中藥注射劑及其成分與ADR發(fā)生時(shí)間的關(guān)聯(lián)分析

2.2.3 中藥注射劑及其成分與患者年齡的關(guān)聯(lián)分析ADR患者的年齡分布相對(duì)較平均，其中，0～19歲占29.3%，40～59歲占25%，60～79歲占23%。圖3a顯示的是中藥注射劑與患者年齡的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中熱毒寧注射液的ADR病例中有68.1%的患者年齡在0～19歲，呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)，且提升度也較高（提升度大于2），影響明顯。圖3b顯示的是中藥注射劑成分與患者年齡的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中熱毒寧注射液的主要成分青蒿、金銀花、梔子和聚山梨酯和0～19歲患者年齡同樣呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)。表2數(shù)據(jù)則顯示，前3種成分對(duì)0～19歲患者年齡影響較大，而聚山梨酯則影響較小，提示應(yīng)多關(guān)注青蒿、金銀花和梔子與年齡的關(guān)聯(lián)。

圖3 中藥注射劑及其成分與年齡的關(guān)聯(lián)分析

2.2.4 中藥注射劑及其成分與患者過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的患者大都無(wú)過(guò)敏史（71.5%），有過(guò)敏史的患者較少（4%），還有部分患者過(guò)敏史不詳（24.5%）。圖4a顯示的是中藥注射劑與患者過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中熱毒寧注射液與無(wú)過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，參麥注射液、醒腦靜注射液與無(wú)過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)中等，但是表2的結(jié)果顯示，這三種注射液與無(wú)過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)的提升度均小于1，提示該關(guān)聯(lián)意義并不大或者還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。圖4b顯示的是中藥注射劑成分與患者過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中，金銀花、麥冬、紅參、聚山梨酯與患者無(wú)過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，但是其提升度約等于1.0，因此推測(cè)他們之間的影響不明顯。相反的，黃芩成分與無(wú)過(guò)敏史患者雖呈中等關(guān)聯(lián)，含黃芩成分的64例中，有93.8%的患者為無(wú)過(guò)敏史，提升度為1.310，影響較為明顯，值得繼續(xù)關(guān)注。

圖4 中藥注射劑及其成分與過(guò)敏史的關(guān)聯(lián)分析

2.2.5 中藥注射劑及其成分與患者性別的關(guān)聯(lián)分析ADR患者在性別分布上基本平均。圖5a顯示的是中藥注射劑與患者性別的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其中參麥注射液與女性患者呈現(xiàn)中等關(guān)聯(lián)，影響較為明顯。熱毒寧注射液與男性、女性患者的關(guān)聯(lián)均較強(qiáng)，但是表2顯示的提升度男性要高于女性，提示熱毒寧注射液與男性患者的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。圖5b中藥注射劑成分與患者性別的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，與患者女性關(guān)系明顯的參麥注射液的主要成分中，紅參、麥冬對(duì)女性患者雖呈中等關(guān)聯(lián)，但是提升度為1.2，提示它們對(duì)女性影響較大。銀杏葉與男性患者的關(guān)聯(lián)中，雖然支持度不高，網(wǎng)絡(luò)圖中顯示為弱鏈接，但是提升度為1.193，影響明顯，值得進(jìn)一步探究。

圖5 中藥注射劑及其成分與患者性別的關(guān)聯(lián)分析

2.3 多因素關(guān)聯(lián)分析

加入三種數(shù)據(jù)屬性進(jìn)行多因素關(guān)聯(lián)分析。設(shè)置最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為40%，分別以注射劑名稱、成分、患者性別、年齡、過(guò)敏史、ADR發(fā)生時(shí)間段、ADR表現(xiàn)類型為規(guī)則前項(xiàng)和后項(xiàng)，其中前項(xiàng)數(shù)目可以為多個(gè)，篩選符合條件的關(guān)聯(lián)規(guī)則，匯總后得出Apriori算法挖掘的多因素關(guān)聯(lián)規(guī)則，以支持度、置信度和提升度做參考指標(biāo)進(jìn)行篩選，列出了關(guān)聯(lián)度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3。

表3 Apriori算法挖掘的多因素關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3.1 中藥注射劑及其成分、患者過(guò)敏史與ADR發(fā)生時(shí)間的關(guān)聯(lián)分析（表3規(guī)則1～7）在表3規(guī)則1和2中，過(guò)敏史不詳與ADR發(fā)生在0～30 min，使用熱毒寧注射液的無(wú)過(guò)敏史的患者與ADR發(fā)生在0～30 min內(nèi)，這兩條規(guī)則關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較強(qiáng)，與單因素關(guān)聯(lián)分析中的結(jié)果一致，同樣提示了給藥后0～30 min是ADR高發(fā)的時(shí)間段，在臨床使用中應(yīng)加以關(guān)注。

2.3.2 中藥注射劑及其成分、患者性別與年齡段的關(guān)聯(lián)分析（表3規(guī)則8～23）在與中藥注射劑相關(guān)的關(guān)聯(lián)中，熱毒寧注射液，與0～19歲男性或女性，都呈現(xiàn)中等或強(qiáng)關(guān)聯(lián)，且提升度大于2（表3規(guī)則8和10），可信度較高，值得繼續(xù)探究。另外參麥注射液且為女性患者，與年齡為40～59歲的關(guān)聯(lián)也較強(qiáng)（表3規(guī)則12）。在與中藥注射劑成分相關(guān)的關(guān)聯(lián)中，還有一些有趣的現(xiàn)象。參麥注射液的主要成分為紅參、麥冬、聚山梨酯，故表3規(guī)則13理應(yīng)等同于表3規(guī)則12，但是根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，紅參、麥冬、聚山梨酯且女性的支持度、置信度和提升度（表3規(guī)則13）要大于參麥注射液且女性與40～59歲的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（表3規(guī)則12），說(shuō)明含有相同成分的其它注射劑也符合這一規(guī)則，容易使40～59歲的女性產(chǎn)生ADR（本文為生脈注射液），使得這一規(guī)則更加可信。另外在40～59歲年齡段，僅有女性與參麥注射液及其成分被列入了表3，與男性的關(guān)聯(lián)由于支持度和置信度較低未被列入表格，印證了參麥注射液的ADR在年齡和性別上存在差異的可能性。另外，在表3所列的規(guī)則中，0～19歲年齡段的關(guān)聯(lián)規(guī)則中，同為熱毒寧注射液及其成分，男性的支持度，置信度和提升度都要略高于女性（規(guī)則8與10比較，規(guī)則9與11比較，規(guī)則14與17比較，規(guī)則16與18比較，規(guī)則19與22比較，規(guī)則20與23比較），也提示熱毒寧注射劑及其成分的ADR在0～19歲年齡段中可能存在性別差異，可繼續(xù)關(guān)注。

2.3.3 中藥注射劑及其成分、患者性別與ADR表現(xiàn)類型的關(guān)聯(lián)分析（表3規(guī)則24～30）在ADR癥狀為皮膚的關(guān)聯(lián)中，熱毒寧注射液及其成分，同樣也存在性別差異，男性與熱毒寧注射劑及其成分和皮膚關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度、置信度和提升度都略高于女性（規(guī)則24與26比較，規(guī)則25與27比較，規(guī)則28與30比較），進(jìn)一步印證了熱毒寧注射液ADR發(fā)生中可能存在的性別差異，值得繼續(xù)探究。

3 討論

通過(guò)以上對(duì)蘇州地區(qū)2016—2018年不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘結(jié)果證實(shí)，中藥注射劑ADR的發(fā)生并不是由單一因素引起的，而是多個(gè)因素互相作用的結(jié)果，但通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘能夠從定量的、直觀的規(guī)則上對(duì)中藥注射劑臨床應(yīng)用中的ADR成因及發(fā)生規(guī)律進(jìn)行探究。

本文還特別加入了中藥注射劑成分進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示，成分的引入，能夠幫助我們更加清晰的揭示ADR發(fā)生的規(guī)律，為關(guān)聯(lián)分析提供較好的補(bǔ)充。

在單因素的關(guān)聯(lián)中，與ADR表現(xiàn)類型相關(guān)的規(guī)則顯示，熱毒寧注射液容易引起皮膚ADR，而注射液成分的關(guān)聯(lián)結(jié)果則顯示，熱毒寧的主要成分中，聚山梨酯對(duì)皮膚ADR的關(guān)聯(lián)較弱，而青蒿、金銀花、梔子這3種成分與皮膚ADR的關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，說(shuō)明熱毒寧注射液中，引起皮膚ADR的更可能為青蒿、金銀花、梔子這3種成分。與ADR發(fā)生時(shí)間相關(guān)的規(guī)則中，熱毒寧注射液和醒腦靜注射液都易在30 min內(nèi)引起ADR。前者成分中，青蒿和梔子容易在30 min內(nèi)引起ADR，而金銀花和聚山梨酯對(duì)30 min內(nèi)的ADR時(shí)間影響較弱，說(shuō)明0～30 min內(nèi)的ADR更可能為青蒿和梔子引起的。與ADR的發(fā)生年齡相關(guān)的規(guī)則中，熱毒寧注射液引起的ADR主要集中在0～19歲，其主要成分中，青蒿、金銀花、梔子引起的ADR患者年齡集中在0～19歲，而聚山梨酯成分與0～19歲之間的關(guān)聯(lián)雖然支持度很高但是提升度較小，提示成分中可能為青蒿、金銀花、梔子這三種成分易引發(fā)0～19歲患者的ADR發(fā)生。最后與患者性別相關(guān)的規(guī)則顯示，參麥注射液容易導(dǎo)致女性發(fā)生ADR，該注射液成分中，紅參、麥冬成分容易導(dǎo)致女性發(fā)生ADR，而聚山梨酯與女性ADR的關(guān)聯(lián)同樣也較弱，提示在探究參麥注射液與女性ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)機(jī)制過(guò)程中，應(yīng)優(yōu)先關(guān)注紅參和麥冬這兩種成分。

在多因素的關(guān)聯(lián)中，中藥注射劑成分的引入，同樣幫助我們發(fā)現(xiàn)了一些值得繼續(xù)探究的現(xiàn)象。首先是不同中藥注射劑中相同成分的疊加可以提升規(guī)則的可信度。由于參麥注射液和生脈注射液同樣含有紅參和麥冬，使得紅參、麥冬、聚山梨酯且女性的支持度、置信度和提升度（表3規(guī)則13）都要大于參麥注射液且女性與40～59歲的（表3規(guī)則12），說(shuō)明兩種注射液都出現(xiàn)了類似的關(guān)聯(lián)，提升了這一規(guī)則的可信度。其次是不同規(guī)則中出現(xiàn)類似的趨勢(shì)，有助于趨勢(shì)之間的相互印證。在與0～19歲年齡段相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則中，同為熱毒寧注射液及其成分的不同組合，男性的支持度、置信度和提升度都要略高于女性；同時(shí)在與ADR癥狀為皮膚相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則中，男性與熱毒寧注射劑及其成分和皮膚關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度、置信度和提升度同樣都略高于女性，這兩組數(shù)據(jù)相互印證，都提示了熱毒寧注射液及其成分可能存在性別差異，值得我們繼續(xù)探究。

綜上所述，本文通過(guò)關(guān)聯(lián)分析方法對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行了挖掘，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法定量的直觀的找到了與ADR發(fā)生相關(guān)的強(qiáng)關(guān)聯(lián)因素，而中藥注射劑成分的引入有助于找出不同中藥注射劑背后的共性成分與各因素之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，能夠更好的為中藥注射劑的臨床用藥安全提供參考。但考慮到ADR報(bào)告系統(tǒng)的局限性，如報(bào)告數(shù)量有限，部分報(bào)告不完整、不準(zhǔn)確等問(wèn)題可能會(huì)影響到分析結(jié)果，但是相信隨著ADR制度的完善與健全，記錄的數(shù)據(jù)量和完整性不斷增加，有效性不斷增強(qiáng)，所得分析結(jié)果也將會(huì)更加全面可信，對(duì)臨床合理用藥將起到重要的指導(dǎo)作用。