路坦 王珊 王榴慧 李萍 舒虹 申春平 吳瑤 羅珍 繆麗敏 王紅兵 焦磊 田晶 彭曉霞 趙牧童 劉盈 聶曉璐 馬琳 何黎

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科100045；2復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院皮膚科，上海201102；3深圳市兒童醫(yī)院皮膚科518038；4昆明市兒童醫(yī)院皮膚科650000；5昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科650032；6首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)研究中心100045

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是兒童最常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，病程慢性持續(xù)，尚無有效根治手段，因此對AD進(jìn)行長期管理、減少復(fù)發(fā)是治療的關(guān)鍵。中國AD診療指南（2014版）［1］指出，外用潤膚劑有助于恢復(fù)皮膚屏障功能，減少發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重度。為了觀察皮膚屏障修護(hù)劑對兒童AD緩解期臨床癥狀的改善情況及疾病復(fù)發(fā)情況，我們在全國5家醫(yī)院開展一項(xiàng)用一種含青刺果油等提取物的潤膚劑對改善2～12歲AD患兒緩解期臨床癥狀的多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究。

對象與方法

一、研究對象

2017年12月至2018年9月由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、昆明市兒童醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，進(jìn)行多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究。

1.AD患兒入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②疾病嚴(yán)重程度為中度，即濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）為7.1～21.0分［3］；③年齡2～12歲，性別不限；④受試者監(jiān)護(hù)人自愿在整個(gè)研究期間按醫(yī)生指導(dǎo)給受試者使用受試品，并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①處于急性發(fā)病期，且有糜爛、滲出、繼發(fā)感染的患兒；②目前正在參加其他臨床研究或3個(gè)月以內(nèi)參加過其他臨床研究的患兒；③入組前7 d內(nèi)使用潤膚劑；入組前14 d內(nèi)接受外用藥物治療，包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素制劑及抗組胺類藥物的患兒；④在入組前4周內(nèi)接受非固醇類免疫抑制劑或紫外線治療，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素制劑及抗組胺藥物；⑤患有嚴(yán)重心、肝、腎疾病、免疫系統(tǒng)損傷性疾病或有惡性腫瘤病史者；⑥在需要治療區(qū)域有除AD以外其他皮膚病的患兒；⑦已知對糠酸莫米松乳膏或受試品潤膚劑過敏者；⑧受試者依從性不好，或已知不能準(zhǔn)時(shí)參加訪視，或不愿意在研究期間遵守研究方案安排者。

3.剔除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)復(fù)核不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；②受試者監(jiān)護(hù)人撤回知情同意書；③違反臨床方案者；④受試者依從性差，主動退出研究；⑤試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療者；⑥研究者認(rèn)為患者不再適合繼續(xù)完成臨床試驗(yàn)者。

本研究經(jīng)中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊（注冊號CHiCTR-IOR-17014093），通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（［2017］-Y-004-C），所有研究對象均由家長或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

二、研究方法

1.分組：采用隨機(jī)數(shù)字表法，用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)存放于密封的不透明信封中，每例患者納入后拆開一個(gè)信封，獲得的隨機(jī)數(shù)除以2，余數(shù)1為試驗(yàn)組，余數(shù)0為對照組。將受試者隨機(jī)分為2組，以1∶1比例隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組及對照組。

2.研究設(shè)計(jì)：研究分為急性期及緩解期。急性期：試驗(yàn)組及對照組皮損處均外用糠酸莫米松乳膏［商品名艾洛松，5 g/支，拜耳醫(yī)藥（上海）有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991418］每天1次，全身均外用一種含青刺果油等提取物的潤膚劑（以下簡稱潤膚劑，商品名薇諾娜寶貝舒潤滋養(yǎng)霜，150 g/支，昆明貝泰妮生物科技有限公司）每天2次，每2周隨訪1次，使用2～4周，直至訪視時(shí)研究者整體評分（investigator′s global assessment，IGA）≤1分［4］，可進(jìn)入緩解期，否則退出觀察繼續(xù)治療。緩解期：試驗(yàn)組停用糠酸莫米松乳膏，繼續(xù)全身使用上述潤膚劑每天2次，連用12周；對照組停用藥物及潤膚劑。

3.有效性評價(jià)：分別于緩解期第4、8、12周進(jìn)行訪視，評估患兒的IGA、EASI評分改善情況和復(fù)發(fā)情況以及生活質(zhì)量評分改善情況。訪視日期不固定，于當(dāng)周內(nèi)訪視。進(jìn)入緩解期7 d內(nèi)IGA≥2分視為治療失??；進(jìn)入緩解期7 d后IGA≥2分視為皮損復(fù)發(fā)。如復(fù)發(fā)可提前進(jìn)行訪視，中止試驗(yàn)。

（1）主要療效指標(biāo)：①緩解期復(fù)發(fā)率（緩解期復(fù)發(fā)人數(shù)/完成訪視人數(shù)×100%）；②緩解期平均復(fù)發(fā)時(shí)間；③緩解率（沒有復(fù)發(fā)即定義為緩解）。

（2）次要療效指標(biāo)：緩解期每次訪視時(shí)EASI評分［3］、生活質(zhì)量評分［采用兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（children′s dermatology life quality index，CDQOL）評估］［5］。

4.安全性評價(jià)：每次就診和隨訪時(shí)觀察和記錄受試品潤膚劑使用后不良事件。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用ACCESS 2010數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.4軟件。主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)均采用全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）和符合方案集（per protocol set，PPS）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)性資料采用±s表示，且兩組間差異分析采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)M（P25，P75）表示，并采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析；組間無序分類資料差異分析采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；生存率分析采用Kaplan-Meier法，不同的治療方案對AD患兒緩解期復(fù)發(fā)的影響采用Cox回歸分析。

由于EASI和CDQOL評分不符合正態(tài)分布且無法進(jìn)行有效轉(zhuǎn)換，故將EASI和CDQOL按照四分位間距轉(zhuǎn)換為分類變量。且本研究主要探討潤膚劑對緩解期患者的病情及生活質(zhì)量影響，隨訪后期（第8周及12周）復(fù)發(fā)患兒數(shù)量多，復(fù)發(fā)后不對患兒繼續(xù)隨訪，因此后期試驗(yàn)組與對照組比較與基線資料差異較大，可能存在隨機(jī)后混雜因素，故未對該時(shí)間點(diǎn)EASI及CDQOL進(jìn)行分析。而第4周患兒復(fù)發(fā)數(shù)量少，與基線資料無明顯差異。因此，采用Logistic回歸分析試驗(yàn)組與對照組在緩解期第4周時(shí)EASI和CDQOL評分位于不同四分位的優(yōu)勢比（OR）。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究5個(gè)中心按納入標(biāo)準(zhǔn)納入2～12歲中度AD患兒384例，按排除標(biāo)準(zhǔn)排除87例，共入組中度AD患兒297例（FAS集），試驗(yàn)組148例，對照組149例。281例入安全集（safety set，SS），試驗(yàn)組136例，對照組145例。297例AD患兒中，31例違反方案，266例納入PPS集，試驗(yàn)組132例，對照組134例。失訪46例，試驗(yàn)組18例，對照組28例，脫落率為17.3%（46/266）。

PPS集中，試驗(yàn)組男71例，女61例，年齡（5.44±2.65）歲，基線EASI評分9.35（8.20，11.65）；對照組男72例，女62例，年齡（4.92±2.47）歲，基線EASI評分9.85（8.10，12.10）。兩組年齡、性別比例、基線EASI評分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（年齡：t=1.48，P=0.14；性別：χ2＜0.01，P=0.99；基線EASI：Z=-1.89，P=0.06）。

二、緩解期復(fù)發(fā)情況比較

1.復(fù)發(fā)率：PPS集中試驗(yàn)組114例完成隨訪，復(fù)發(fā)47例，復(fù)發(fā)率為41.23%；對照組106例完成隨訪，復(fù)發(fā)84例，復(fù)發(fā)率為79.25%。試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對照組（χ2=32.96，P＜0.001）。

2.平均復(fù)發(fā)時(shí)間：試驗(yàn)組復(fù)發(fā)時(shí)間為（61.99±2.80）d，對照組為（39.17±2.54）d。試驗(yàn)組長于對照組（t=6.03，P＜0.001）。

3.緩解期生存分析：Kaplan-Meier生存曲線見圖1。Log rank檢驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對照組（χ2=32.02，P＜0.001）。調(diào)整年齡、性別后進(jìn)行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是對照組的0.35倍（HR=0.35，95%CI：0.24～0.51，P＜0.01）。

三、緩解期未復(fù)發(fā)者臨床癥狀比較

試驗(yàn)組及對照組EASI及CDQOL評分如表1所示。對PPS數(shù)據(jù)集中處于緩解期且尚未復(fù)發(fā)的受試者進(jìn)行分析，緩解期第4周時(shí)試驗(yàn)組患者EASI評分位于P50～P75、P75～P100的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的0.42、0.25倍（95%CI分別為0.20～0.86、0.12～0.54），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02、＜0.01）。第4周時(shí)試驗(yàn)組患者CDQOL值位于P75～P100的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的0.33倍（95%CI為0.17～0.65），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

四、安全性評價(jià)

采用SS集分析，整個(gè)研究期間（包括急性期和緩解期）試驗(yàn)組與對照組不良事件發(fā)生率分別為32.35%（44/136）和24.83%（36/145），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.95，P=0.16）。不良事件主要包括呼吸道疾?。ㄑ恃?、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等）、發(fā)熱、消化道疾?。ǜ篂a、嘔吐、消化不良）、過敏性鼻炎、哮喘等，均判斷為與潤膚劑肯定無關(guān)或可能無關(guān)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析試驗(yàn)組與對照組特應(yīng)性皮炎患兒緩解期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

表1 兩組特應(yīng)性皮炎患兒緩解期濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）和兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（CDQOL）［中位數(shù)M（P25，P75）］比較

表2 Logistic回歸分析兩組特應(yīng)性皮炎患兒緩解期第4周濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）和兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（CDQOL）的差異

研究期間兩組外用潤膚霜部位均未出現(xiàn)紅斑、風(fēng)團(tuán)、水皰等新發(fā)皮疹或灼熱、刺痛、瘙癢等不適癥狀，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

討 論

AD常自嬰兒期發(fā)病，部分患者延續(xù)終生，患兒可因慢性復(fù)發(fā)性濕疹樣皮疹、嚴(yán)重瘙癢、睡眠缺失、飲食限制以及心理社會因素而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，同時(shí)也給患者和家庭帶來巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD復(fù)發(fā)也是困擾臨床醫(yī)生及患者的重要問題。近年來國內(nèi)外多項(xiàng)指南均將潤膚劑的使用作為AD的基礎(chǔ)治療［6-7］，長期外用潤膚劑有助于恢復(fù)皮膚屏障功能［8-9］。潤膚劑不僅能減少水分蒸發(fā)，還能修復(fù)受損的皮膚，形成穩(wěn)定皮膚屏障的“磚墻結(jié)構(gòu)”，減弱外源性不良因素刺激，從而減少疾病發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度［10］，有效預(yù)防AD復(fù)發(fā)。

受試品潤膚劑含有青刺果、馬齒莧、牛油果樹果脂、神經(jīng)酰胺等成分，具有高保濕、抗炎、抗刺激、修復(fù)皮膚屏障功能的作用［11］。既往有研究顯示［12］，含馬齒莧及牛油果樹提取物的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品具有輔助治療AD的臨床療效，且安全性好。本研究結(jié)果顯示，在AD患兒緩解期中，潤膚劑的使用一方面可顯著減少AD復(fù)發(fā)率，延長AD復(fù)發(fā)時(shí)間，另一方面，對于尚未復(fù)發(fā)者也可以改善皮損狀態(tài)（降低EASI評分），并提高生活質(zhì)量。

本研究期間不良事件發(fā)生率較高，這些不良事件均為兒童常見內(nèi)科疾病，部分疾病如過敏性鼻炎、哮喘為AD常伴隨的疾病表現(xiàn)。因本研究觀察周期較長（最長達(dá)4個(gè)月），兒童發(fā)生呼吸道或消化道疾病較為常見，且大多為輕度，在不影響AD治療的情況下內(nèi)科予以適當(dāng)處理后均好轉(zhuǎn)痊愈。而且，內(nèi)科經(jīng)治醫(yī)師與研究者共同判斷這些不良事件均“與潤膚劑肯定無關(guān)”或“可能無關(guān)”，故并不影響受試品潤膚劑本身良好的安全性評價(jià)。

總之，本研究結(jié)果顯示，對兒童緩解期AD進(jìn)行常規(guī)潤膚劑維持治療可以顯著降低AD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、改善臨床癥狀。

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