劉 敏， 何小慶， 羅 美， 曾 琴， 石 峰， 陳耀凱

雷根斯堡約克菌（Yokenella regensburgei）屬腸桿菌科，極少感染人類，但在嚴(yán)重免疫缺陷情況下仍可發(fā)生感染。本文報道1例人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者合并雷根斯堡約克菌敗血癥病例，同時回顧檢索到的雷根斯堡約克菌感染病例的文獻(xiàn)，總結(jié)其共同特征，以增加臨床醫(yī)師對該菌及其感染的了解。

1 病例資料

患者男，38歲，未婚。因反復(fù)發(fā)熱到我院就診。入院前2個月患者出現(xiàn)發(fā)熱（最高體溫達(dá)39.5 ℃）、尿痛、鼻出血、牙齦出血、活動后氣促在外院就診，診斷“貧血、白細(xì)胞減少癥、尿路感染”，給予輸紅細(xì)胞懸液及抗感染治療（左氧氟沙星注射液，0.2 g/次，2次/d）14 d，上述癥狀緩解。入院前3 d再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于38.5 ℃左右，未訴寒戰(zhàn)、咳嗽等不適。2009年確證抗HIV陽性（CD4+T計數(shù)不詳），2010年開始使用司他夫定+拉米夫定+依非韋倫（d4T+3TC+EFV）方案抗HIV治療（服藥依從性良好），2013年3月因血檢發(fā)現(xiàn)腎功能異常停藥（具體情況不詳）。自訴近1年來白細(xì)胞計數(shù)波動于 2.0×109～2.5×109/L。長期務(wù)農(nóng)，吸煙20年，約10支/d，偶少量飲酒。

入院查體：體溫3 8.7 ℃，脈搏1 0 4次/min，呼吸20次/min，血壓127/104 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，指脈氧飽和度達(dá)100%。皮膚完好無損，面色蒼白，口腔未見不均勻白斑及潰瘍，心、肺、腹查體未見異常。

入院輔助檢查： 胸部CT未發(fā)現(xiàn)異常。實驗室檢查：血常規(guī)提示血紅蛋白42 g/L（參考范圍 130～175 g/L），血小板17×109/L（參考范圍125×109～350×109/L），白細(xì)胞3.79×109/ L（參考范圍3.5×109～9.5×109/L），中性粒細(xì)胞占比0.81（參考范圍0.40～0.75），淋巴細(xì)胞占比0.16（參考范圍0.20～0.50）。血丙型肝炎病毒（HCV）抗體陽性，但HCV-RNA低于檢測值。血生化顯示血肌酐501.5 μmol/L（參考范圍40～160 μmol/L），尿素氮28.4 mmol/L（參考范圍 2.2～8.3 mmol/L），白蛋白25.4 g/L（參考范圍40～55 g/L）。CD4+T細(xì)胞計數(shù)111/μL（參考范圍414～1 123/μL），HIV-RNA：4.23×105拷貝/mL（參考范圍＜20拷貝 / mL）。入院抗感染治療前連續(xù)單獨取4份血樣送檢培養(yǎng)，結(jié)果均見“雷根斯堡約克菌”生長。

治療經(jīng)過：根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選取頭孢西丁抗感染治療（1.0 g/次，4次/d），地塞米松控制炎性反應(yīng)（10 mg/次，2次/d），同時注射重組人促紅細(xì)胞生成素、輸注新鮮紅細(xì)胞懸液糾正貧血，輸注血小板糾正血小板減少，美沙酮戒斷治療。用藥次日患者體溫有所下降，3 d后恢復(fù)正常，頭孢西丁再維持治療7 d，復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞2.51×109/ L，血培養(yǎng)陰性，停用抗生素。入院后3周復(fù)查血肌酐和尿素氮水平恢復(fù)正常，貧血和血小板減少得以糾正，病情穩(wěn)定出院。出院后隨訪1 年未見復(fù) 發(fā)。

入院時4份血樣標(biāo)本培養(yǎng)均提示革蘭陰性桿菌生長，微生物鑒定采用MicroScan鑒定系統(tǒng)，一系列生化測試的結(jié)果顯示有97.8%概率為雷根斯堡約克菌。使用MicroScan Walkaway進(jìn)行藥物敏感性試驗（實驗室采用CLSI腸桿菌科標(biāo)準(zhǔn)[1]），該菌對常用的抗菌藥物除氨芐西林耐藥、阿莫西林-克拉維酸中介外，對其他第一、二、三代頭孢菌素，喹諾酮類，碳青霉烯類，氨基糖苷類等均敏感。

2 文獻(xiàn)收集分析

以“Yokenella regensburgei”為關(guān)鍵詞， 檢索PubMed數(shù)據(jù)庫至2017年以來公開發(fā)表的文獻(xiàn)。收集臨床資料較為齊全的文獻(xiàn)，均有病原學(xué)診斷依據(jù)的臨床病例，排除資料不全及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。資料收集包括地域、年齡、性別、危險因素或基礎(chǔ)疾病、感染部位、標(biāo)本來源、臨床診斷、治療及預(yù)后。逐篇閱讀檢索文獻(xiàn)，收集相關(guān)資料進(jìn)行總結(jié)分析。

除本報道外，共檢索到雷根斯堡約克菌感染7例。Abbott等[2]報道了2例因酗酒導(dǎo)致免疫力受損，致腸外部位感染雷根斯堡約克菌病例：1株菌來自1例74歲有酗酒史的男性患者的左膝傷口，其診斷為膿毒性膝關(guān)節(jié)炎，給予阿米卡星治療，預(yù)后不詳；1株為1例35歲酗酒的女性，患有上消化道出血，住院期間無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等明顯的膿毒癥表現(xiàn)，但其血培養(yǎng)提示雷根斯堡約克菌生長，給予環(huán)丙沙星抗感染治療后出院。 Lo等[3]報道患有膜性腎小球腎炎的患者，使用大劑量類固醇激素（潑尼松30 mg/d）和免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療，其腿部擦傷后因受土壤污染而出現(xiàn)局部軟組織感染，表現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，血培養(yǎng)提示雷根斯堡約克菌生長，給予頭孢曲松治療3周后病情好轉(zhuǎn)出院。Bhowmick等[4]報道1例48歲患有多發(fā)性骨髓瘤的男性患者，接受自體干細(xì)胞移植手術(shù)，并因肝臟疾病而使用糖皮質(zhì)激素，該患者右腿皮膚出現(xiàn)大皰，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不適，其大皰抽吸物和2份血樣培養(yǎng)均提示雷根斯堡約克菌生長。Fajardo Olivares等[5]報道了1例患有慢性腎衰竭伴靜脈血栓及踝關(guān)節(jié)潰瘍的82歲男性， 從潰瘍傷口中分離出雷根斯堡約克菌，給予環(huán)丙沙星治療后痊愈。Penagos等[6]報道了1例免疫功能正常的女性患者，因行開顱手術(shù)導(dǎo)致雷根斯堡約克菌感染引起繼發(fā)性骨髓炎，給予環(huán)丙沙星治療42 d后痊愈，隨訪1年未復(fù)發(fā)。Jain等[7]報道1例5歲男孩，因持續(xù)高熱伴寒戰(zhàn)7 d入院，2次血培養(yǎng)均證實雷根斯堡約克菌生長，給予環(huán)丙沙星治療7 d，療效佳，隨訪3個月無復(fù)發(fā)。結(jié)合本例報道，共8例患者，病例總結(jié)見表 1。

表1 雷根斯堡約克菌感染病例Table 1 Details of the reported cases of Yokenella regensburgei infection

3 討論

雷根斯堡約克菌是腸桿菌科罕見的成員之一，在人類中很少被分離出。該菌最初由Kasko等[8]鑒定，后來通過DNA雜交技術(shù)，1984年被Hickman-Brenner等[9]發(fā)現(xiàn)，直到1985年，才以川克菌（Koserella trabulsii）的名義單獨命名。后來發(fā)現(xiàn)，雷根斯堡約克菌和川克菌為同一種腸桿菌，因此從1991以來，使用雷根斯堡約克菌名稱替代川克菌[10]。

雷根斯堡約克菌生化與哈夫尼菌屬（Hafnia alvei）非常類似，易被自動化微生物鑒定系統(tǒng)錯誤識別為哈夫尼菌屬[10]。 由此推測，可能由于細(xì)菌鑒定錯誤，雷根斯堡約克菌引起的感染被低估。雷根斯堡約克菌具有ampC基因，表達(dá)β內(nèi)酰胺酶，并對阿奇霉素和一些β內(nèi)酰胺類抗生素具有耐藥性。然而，其過氧化氫酶呈弱陽性，不能產(chǎn)生羥脯氨酸酰胺酶、三肽酶及脯氨酸脫氨酶。Jachymek等[11]發(fā)現(xiàn)該菌具有一種新的特異性的細(xì)菌O抗原三糖重復(fù)單元（trisaccharide repeating units）。Niedziela等[12]描述了代表雷根斯堡約克菌特征性的新型細(xì)菌脂多糖核心寡糖結(jié)構(gòu)。

雷根斯堡約克菌主要屬于昆蟲的桿狀菌群，能從昆蟲的腸道中獲得，亦能從一般環(huán)境如水井中分離，然而從人體標(biāo)本中分離出該菌非常罕見。本文報道的患者確診HIV感染伴全血細(xì)胞減少（未持續(xù)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療），因發(fā)熱而入院?；颊呷朐汉笕?份獨立血液樣品，均分離出雷根斯堡約克菌，給予頭孢西丁抗感染后治愈，證明該菌是導(dǎo)致敗血癥的原因。值得注意的是，患者出現(xiàn)敗血癥時白細(xì)胞計數(shù)高于其基線水平，并且在抗生素治療10 d后白細(xì)胞計數(shù)又降至基線水平，表明雷根斯堡約克菌感染可能導(dǎo)致白細(xì)胞計數(shù)升高。該病例支持雷根斯堡約克菌是人類機會性致病菌的假說。本文的不足之處在于未通過基因測序進(jìn)一步鑒定細(xì)菌。

結(jié)合文獻(xiàn)報道的7例與本例具有一些共同特征：①幾乎所有病例都有基礎(chǔ)疾病或免疫功能受損，即存在免疫功能低下情況；②大多數(shù)病例無寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀，與普通細(xì)菌感染癥狀存在差異，可能與其致病性不強有關(guān)；③雷根斯堡約克菌感染的預(yù)后可能并不嚴(yán)重，本組8例患者中5例治愈，僅1例死亡；④幾乎所有病例都來自氣候炎熱和潮濕地區(qū)，提示此類地區(qū)具備該菌生存的環(huán) 境。