張漢群　吳丹妮　李勇　魯亮　孫軼　吳莉　陳燕平　楊飛月

【摘要】 目的：探討六味地黃丸對(duì)宮頸癌同步放化療患者的免疫機(jī)制及效果觀察。方法：選擇2017年9月-2018年9月本科收治的ⅡB～ⅣA宮頸癌患者80例，按照研究方案分為六味地黃丸聯(lián)合放化療組（治療組，n=40）和放化療組（觀察組，n=40）治療。治療組采用六味地黃丸（8丸/次，3次/d）+同步放化療，觀察組僅采用同步放化療，兩組放療方法及化療藥物均相同，比較兩組的免疫指標(biāo)變化和療效。結(jié)果：兩組患者均完成全部治療及隨訪，兩組客觀有效率：治療組為87.5%，觀察組為82.5%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前明顯上升（P<0.05），治療前、中、后觀察組以上各指標(biāo)均無(wú)明顯變化（P>0.05）。觀察組粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和腹痛腹瀉人數(shù)均多于治療組（P<0.05）。結(jié)論：六味地黃丸可提高宮頸癌患者的免疫功能，并可減輕放化療毒副作用，值得臨床進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】 六味地黃丸; 宮頸癌; 同步放化療; 免疫機(jī)制; 效果

Immunological Mechanism and Curative Effect of Liuwei Dihuang Pill Combined with Concurrent Chemoradiotherapy in the Treatment of Cervical Cancer/ZHANG Hanqun，WU Danni，LI Yong，et al.

//Medical Innovation of China，2019，16（06）：0-026

【Abstract】 Objective：To explore the immune function and short-term efficacy of Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer.Method：A total of 80 cases of ⅡB-ⅣA cervical cancer patients admitted to our department from September 2017 to September 2018 were collected and randomly divided into Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy group（the treatment group，n=408，8 pills each time，3 times a day）and concurrent chemoradiotherapy group（the observation group，n=40）according to the study plan，radiotherapy and chemotherapy drugs were the same in both groups.The changes of immune indexes and curative effect of two groups were compared.Result：All patients in two groups were treated and followed up，and the overall response rate in the treatment group was 87.5%，and the observation group was 82.5%，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The serum CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ values after treatment of the treatment group were significantly higher than those of before treatment，there ware statistically significant differences（P<0.05）.Serologic changes in the observation group before and after treatment were not statistically significant（P>0.05）.In terms of granulocyte reduction，hemoglobin reduction，renal function damage，nausea and vomiting，and abdominal pain and diarrhea of the observation group were higher than those of the treatment（P<0.05）.Conclusion：Liuwei Dihuang Pill can improve the immune function of patients with cervical cancer and reduce the toxic and side effects of radiotherapy and chemotherapy，it is worthy of further clinical promotion.

【Key words】 Liuwei Dihuang Pill; Cervical cancer; Concurrent chemoradiotherapy; Immunological mechanism; Curative effect

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 療效 80例患者均完成治療，治療組客觀有效率為87.5%，疾病控制率為97.5%。觀察組分別為82.5%、95.0%，兩組客觀有效率和疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 免疫機(jī)制 治療后治療組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3;觀察組治療前、治療中及治療后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

2.4 毒副反應(yīng) 治療后兩組共同毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)等，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)極少。在粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和腹痛腹瀉方面觀察組均明顯高于治療組（P<0.05），在血小板減少和肝功能損害方面兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

六味地黃丸出自宋代醫(yī)家錢(qián)乙所著的《小兒藥證直訣》一書(shū)，該方由漢代醫(yī)圣張仲景的金匱腎氣丸加減而成，由熟地黃，山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓組成，其中熟地黃最為重要，其有補(bǔ)腎、補(bǔ)精氣、滋陰等功效，而山藥則是健脾凝精氣的好材料，山萸肉則是養(yǎng)肝補(bǔ)益氣，這兩種材料能幫助地黃的功效極盡發(fā)揮。而其他三味則是養(yǎng)肝腎、健脾胃、滋陰合稱三陰同補(bǔ)，澤瀉清腎瀉火，熟地黃則過(guò)于滋陰兩種之間互補(bǔ)療效，牡丹皮則是瀉君相之伏火、涼血退蒸，山萸肉溫肝逐風(fēng)、藏精秘氣，茯苓滲濕利水，益脾和胃，三種材料補(bǔ)助山藥發(fā)揮其藥性。而六種藥材合并相輔相成，已形成“三補(bǔ)三瀉”的特點(diǎn)達(dá)到滋陰補(bǔ)腎的奇特功效[6]。

六味地黃丸具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，這也是六味地黃丸抗腫瘤的主要機(jī)制之一。該方不僅能提高骨髓造血干細(xì)胞、胸腺、脾臟等免疫器官的功能，還對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫有增強(qiáng)作用，促進(jìn)抗體和細(xì)胞因子的生成，調(diào)節(jié)免疫相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)器官清除自由基的能力。此外，六味地黃丸還能通過(guò)拮抗免疫抑制而發(fā)揮作用[7]。腫瘤免疫以T淋巴細(xì)胞為主，CD4+T淋巴細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腫瘤免疫，稱為輔助性T淋巴細(xì)胞;而CD8+T淋巴細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞，稱為殺傷性T淋巴細(xì)胞。CD4+和CD8+比值被用來(lái)表明機(jī)體免疫狀態(tài)：CD4+/CD8+升高，或CD4+T淋巴細(xì)胞增加，提示患者免疫功能提升;而CD4+/CD8+降低，或CD8+T淋巴細(xì)胞增加，提示患者免疫功能抑制[8]。本研究采用流式細(xì)胞儀對(duì)80例患者血清進(jìn)行檢測(cè)，治療組中患者CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量治療后較治療前明顯增加，且CD4+/CD8+比值明顯上升，與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但與治療中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞治療前與治療中及治療后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？紤]六味地黃丸有增加或刺激CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞生成的作用。與治療中比較無(wú)意義，考慮可能與六味地黃丸治療周期不足有關(guān)。魏群等[9]報(bào)道，對(duì)服用六味地黃丸的70歲以上老年人外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，觀察組治療后與治療前及對(duì)照組治療后比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯增高（P<0.05），本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤的病因病機(jī)為虛、毒、痰、瘀四個(gè)方面，而且四者之間往往相互夾雜，相兼為患，臨床癥狀復(fù)雜多變。根據(jù)腫瘤的病因病機(jī)，在治療上有扶正培本法、清熱解毒法、活血化瘀法、軟堅(jiān)散結(jié)法等[10]。根據(jù)中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)理論，陰虛始終貫穿于腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[11]。六味地黃丸抗腫瘤的藥理作用有以下幾個(gè)方面：（1）抑制炎癥因子生成;（2）調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能;（3）抑制原癌基因;

（4）對(duì)自殺基因療法具有增效作用;（5）對(duì)化療減毒增效;（6）抑制腫瘤血管生成、增殖及轉(zhuǎn)移。羅春蕾等[12]研究表明六味地黃丸可明顯抑制肝癌小鼠瘤體生長(zhǎng)，影響瘤體細(xì)胞周期，誘導(dǎo)小鼠肝癌細(xì)胞凋亡，降低血清VEGF水平，降低腫瘤ADC值，從而產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用。亞國(guó)偉[13]對(duì)35例老年直腸癌患者采用六味地黃丸聯(lián)合XELOX方案治療3個(gè)周期后，無(wú)CR患者，治療組PR 22例，SD

11例，PD 3例，對(duì)照組PR 20例，SD 7例，PD 8例，兩組客觀有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。李清華等[14]用六味地黃丸聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期胃癌患者45例，兩組治療后均無(wú)CR病例，治療組客觀有效22例，對(duì)照組客觀有效19例，兩組客觀有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究治療組客觀有效35例，觀察組33例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。分析可能原因如下：（1）雖然六味地黃丸有提高腫瘤患者的免疫功能，但恢復(fù)或重建已破壞的免疫機(jī)制可能需較長(zhǎng)時(shí)間;（2）另外，考慮可能與六味地黃丸治療周期短有關(guān);（3）六味地黃丸可能不具有直接抗腫瘤作用，起間接抗腫瘤作用。聶偉等[15]觀察六味地黃湯活性部位CA4對(duì)S180荷瘤小鼠的抗腫瘤作用，結(jié)果表明體內(nèi)給藥可顯著提高荷瘤小鼠生存率，抑制腫瘤生長(zhǎng)，改善荷瘤小鼠的抗體生成反應(yīng)及淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)能力。但體外實(shí)驗(yàn)表明，CA4對(duì)S180和P815細(xì)胞的生長(zhǎng)均無(wú)明顯抑制作用，提示CA4的抗腫瘤作用是通過(guò)改善荷瘤機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的功能而間接發(fā)揮的作用。六味地黃丸是滋陰的經(jīng)典方劑，有研究顯示六味地黃丸輔助化療藥物治療惡性腫瘤，既可使化療藥物增效，又能降低化療毒副作用;在提高患者生存質(zhì)量的同時(shí)，保障了化療藥物的足量如期運(yùn)用，從而提高了整體療效[16]。劉凱等[17]對(duì)15例非霍奇金淋巴瘤患者給予六味地黃丸聯(lián)合CHOP方案化療，兩組毒副反應(yīng)比較，治療組消化道反應(yīng)、骨髓抑制等方面明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。本研究結(jié)果顯示，在粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和腹痛腹瀉方面治療組均明顯低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但在血小板減少和肝功能損害兩組均未見(jiàn)明顯差異（P>0.05）?？紤]順鉑主要為消化道反應(yīng)、腎毒性和聽(tīng)神經(jīng)毒性，放療主要對(duì)局部反應(yīng)，對(duì)肝功能損害及血小板損害較輕。

本研究中六味地黃丸聯(lián)合放化療可提高宮頸癌患者免疫功能，減輕放化療毒副反應(yīng)，安全性高，耐受性好，是值得臨床進(jìn)一步研究推廣的安全有效的治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1] Suh D H，Kim J W，Aziz M F，et al.Asian Society of Gynecologic Oncology workshop[J].J Gynecol Oncol，2010，21（3）：137-150.

[2] Kamangar F，Dores G M，Anderson W F.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：Defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].J Clin Oncol，2006，24（7）：2137-2150.

[3] Lee Y Y，Cho Y J，Choi J J，et al.The effect of high-intensity focused ultrasound in combination with cisplatin using a Xenograft model of cervical cancer[J].Anticancer Res，2012，32（5）：5285-5289.

[4]魯恒心，方肇勤.從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的缺陷談中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，28（7）：394.

[5]杜琴，胡兵，沈克平.抗癌中藥配伍研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（13）：232.

[6]周雪康.六味地黃丸的藥理與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)中醫(yī)藥雜志，2013，11（15）：128-129.

[7]段錦龍，鄧博，賈立群.六味地黃丸防治腫瘤的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊雜志，2017，35（9）：1673-1675.

[8]鮮鵬，李元，周宏，等.舒尼替尼對(duì)晚期腎癌患者免疫功能的影響[J].中華外科雜志，2016，54（10）：741-745.

[9]魏群，周萍.六味地黃丸對(duì)老年人細(xì)胞免疫衰老的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2017，18（12）：20-21.

[10]王蘇萍.自殺基因療法治療黑色素瘤的研究進(jìn)展[J].廣州中醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30（3）：433-436.

[11]徐振曄，鄭展.試論中醫(yī)陰陽(yáng)平衡治療惡性腫瘤[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007，41（4）：37.

[12]羅春蕾，顧怡中，鐘薏，等.六味地黃丸抑制移植性原發(fā)性肝癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究[J].河北中醫(yī)雜志，2015，37（10）：1519-1522，1531.

[13]亞國(guó)偉.六味地黃丸聯(lián)合XELOX方案治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)專集，2015，9（4）：325-329.

[14]李清華，張靜喆.六味地黃丸聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期胃癌[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30（5）：387-389.

[15]聶偉，張永祥，茹祥斌，等.六味地黃湯活性部位CA4的抗腫瘤作用研究[J].中草藥，1999，30（增刊）：121-123.

[16]高芳，王大慶，王紅梅.六味地黃丸在腫瘤化療中的應(yīng)用[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2010，19（2）：210-211.

[17]劉凱，楊曼曼，劉德果，等.六味地黃丸聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，23（3）：56-58.