陳信捷 羅恩麗 陳雅芳 雒曉東 鄭春葉

[摘要] 帕金森病（PD）是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。當(dāng)前治療PD的主要途徑仍然是左旋多巴治療，然而長期服用左旋多巴會(huì)導(dǎo)致一系列副作用，如運(yùn)動(dòng)障礙、療效減退、“開-關(guān)”現(xiàn)象和劑末效應(yīng)等。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑能抑制周圍左旋多巴的代謝，增加左旋多巴的傳輸量，從而用于左旋多巴附加療法，用來增強(qiáng)左旋多巴療效。作為一種新的三代COMT抑制劑，Opicapone能用于左旋多巴附加療法中，用來改善波動(dòng)效應(yīng)和劑末現(xiàn)象。Opicapone在體內(nèi)具有長時(shí)間的持續(xù)活性，當(dāng)前建議劑量是每天睡前口服50 mg。Opicapone誘導(dǎo)的COMT抑制劑的半衰期較前兩代Opicapone抑制劑更長，且能顯著升高左旋多巴全身性暴露，具有更有效、更安全、更持久的特性。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病;Opicapone;左旋多巴;兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

[中圖分類號] R742.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（b）-0029-05

Research progress of new drug Opicapone for Parkinson′s disease

CHEN Xinjie1? ?LUO Enli2? ?CHEN Yafang1? ?LUO Xiaodong2? ?ZHENG Chunye2

1.The Second Clinical Medical School， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510405， China; 2.Department of Neurology， Fangcun Hospital， Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510370， China

[Abstract] Parkinson′s disease （PD） is the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer′s disease. At present， the main way to treat PD is still Levodopa therapy. However， long-term use of Levodopa can lead to a series of side effects， such as dyskinesia， decreased efficacy， "on-off" phenomena， end of dose phenomena， and soon. The catechol-O-methyltransferase （COMT） inhibitor can inhibit the metabolism of surrounding Levodopa and increase the transmission amount of Levodopa， so it is used in Levodopa additional therapy to enhance the efficacy of Levodopa. As a new third-generation COMT inhibitor， Opicapone can be used in Levodopa addition therapy to improve the motor fluctuations and end of dose phenomena. Opicapone has sustained activity in vivo for a long time. The current recommended dose is 50 mg per day taken orally before bedtime. The half-life of opicapone-induced COMT inhibitors is longer than that of the previous two generations of Opicapone inhibitors， and can significantly increase Levodopa systemic exposure， with more effective， safer and more lasting properties.

[Key words] Parkinson′s disease; Opicapone; Levodopa; Catechol-O-methyltransferase inhibitor

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，典型PD患者的臨床表現(xiàn)以錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙為特征，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前PD的發(fā)病率正在逐年增加，全人群患病率約為0.3%[1]。該病尚不可治愈，目前最有效的治療方法仍然是多巴替代療法[2]。左旋多巴是PD治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)[2]，長期的左旋多巴治療方案并不完善。大部分左旋多巴在外周被多巴脫羧酶（dopa decarboxylase，DDC）代謝，經(jīng)口服攝入的90%左旋多巴被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）代謝成為無活性的代謝產(chǎn)物3-O-甲基多巴（3-O-methyldropa，3-OMD）[3]。COMT抑制劑能抑制周圍左旋多巴的代謝，增加左旋多巴的傳輸量，從而用于左旋多巴附加療法，用來改善波動(dòng)效應(yīng)[4]。Opicapone（OPC）是一種第三代的、藥效時(shí)間長的外周COMT抑制劑。該抑制劑已被歐洲藥物管理局在2013年6月批準(zhǔn)用于對患有PD的成年人的左旋多巴/DDC抑制劑治療的輔助治療[5]，能增加左旋多巴到大腦的運(yùn)輸，用來改善波動(dòng)效應(yīng)和劑末現(xiàn)象[6]。本研究旨在從循證醫(yī)學(xué)角度系統(tǒng)地介紹OPC治療的有效性和安全性。

1 藥物作用機(jī)制

1.1 COMT抑制劑的作用機(jī)制

左旋多巴是由周圍的芳香族氨基酸脫羧酶和COMT進(jìn)行快速代謝產(chǎn)生，只有1%的口服攝入的多巴胺能到達(dá)大腦[7]。COMT能將大約90%的左旋多巴轉(zhuǎn)化為3-甲氧酪氨酸，它與左旋多巴在血腦屏障的運(yùn)輸上競爭受體[8]。因此，COMT抑制劑被用于抑制外圍左旋多巴代謝，從而增加左旋多巴到大腦的運(yùn)輸。見圖1。

3-MT：3-甲氧酪胺;3-OMD：3-甲氧酪氨酸;AADC：芳香氨基酸脫羧酶;BBB：血腦屏障;COMT：兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶;DA：多巴胺;DOPAC：3，4-雙羥苯乙酸;HvA：高香草酸;LD：左旋多巴;MAO：單胺氧化酶

1.2 OPC作用機(jī)制

OPC是一種具親水性的1，2，4-二唑類似物，3號位的NO修飾旨在提高其COMT抑制能力和降低細(xì)胞毒性[9]，與托卡朋（Tolcapone）和恩他卡朋（Entacapone）在化學(xué)結(jié)構(gòu)式上存在明顯差異，見圖2～4。由于緩慢復(fù)雜的解離速率和較高的親和力，OPC在體內(nèi)具有長時(shí)間的持續(xù)活性。在大鼠的肝勻漿中，OPC對COMT持續(xù)抑制時(shí)間比Entacapone和Tolcapone二者都要高[10]，其在左旋多巴和芐絲肼藥物聯(lián)用情況下，左旋多巴血漿濃度維持時(shí)間最長能達(dá)到24 h。服用OPC 1 h，監(jiān)測體內(nèi)COMT抑制率為99%（服用Tolcapone為82%，服用Entacapone為68%）。在服藥9 h后，Entacapone沒有表現(xiàn)出任何COMT抑制作用，托卡朋只產(chǎn)生了非常小的抑制作用（16%），而OPC達(dá)到了91%的抑制率[11]。另外，只作用于外周的Entacapone被認(rèn)為需通過頻繁的劑量來維持藥效[12]，Tolcapone則證明具有一定的肝損害性[13]。OPC在體內(nèi)抑制常數(shù)為16 pmol/L（1 pmol/L=1×10-12 mol/L），比Tolcapone的抑制常數(shù)值（160 pmol/L）低10倍[11]。

2 OPC的劑量管理

OPC當(dāng)前建議的劑量是每天50 mg，需睡前至少1 h前于左旋多巴藥物后服用[14]。由于OPC增強(qiáng)了左旋多巴類藥物的藥效，從而在藥物使用初期階段，需要適當(dāng)調(diào)整左旋多巴藥物的劑量。當(dāng)左旋多巴與卡比多巴比例為4∶1時(shí)，OPC能以平穩(wěn)劑量依賴狀態(tài)發(fā)揮最大生物利用度。

3 藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

3.1 藥效動(dòng)力學(xué)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[10，15]中表明，OPC所誘導(dǎo)的外周COMT抑制效應(yīng)與作用于全身多系統(tǒng)和中樞的左旋多巴含量持久增高有關(guān)。服藥24 h后[10]，OPC、Entacapone和Tolcapone三者中OPC表現(xiàn)出最低潛力的細(xì)胞毒性，而Tolcapone則表現(xiàn)出最高潛力的細(xì)胞毒性，且根據(jù)該實(shí)驗(yàn)有關(guān)數(shù)據(jù)提示，與Tolcapone比較，OPC對肝功能的影響更小。

國外的一項(xiàng)Ⅱ階研究[16]分別采用單劑量和多劑量（5～1200 mg）的給藥方式進(jìn)行治療的體外紅細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，OPC是通過可逆的劑量依賴方式來抑制COMT的活性，且其誘導(dǎo)的持續(xù)抑制時(shí)間與劑量的大小無關(guān)。與對照組比較，10 mg OPC組P < 0.05，其余劑量OPC組P < 0.0001。在人類的紅細(xì)胞中，正常情況下COMT抑制劑從血漿中被快速清除。而OPC誘導(dǎo)的COMT抑制劑的半衰期較長，反映出COMT-OPC復(fù)合物非常緩慢的離解率及較長的作用時(shí)間。

COMT藥效學(xué)上的多態(tài)性與種族差異性（包括日本或高加索健康受試者）并沒有在國外臨床實(shí)驗(yàn)（連續(xù)10 d服用5、25、50 mg劑量）中顯現(xiàn)明顯差異[17]。

在健康成人志愿者和伴有劑末現(xiàn)象的PD受試者中，OPC誘導(dǎo)的COMT抑制效應(yīng)能增加左旋多巴的生物利用度，隨之左旋多巴對波動(dòng)效應(yīng)的作用有所增強(qiáng)。與安慰劑比較，單劑量的OPC（25、50、100 mg）與左旋多巴/DDC抑制劑早晨合用，可以增加左旋多巴的外周系統(tǒng)體內(nèi)暴露[即血藥濃度曲線下面積（AUC）]。在患者最優(yōu)穩(wěn)定劑量的左旋多巴/DDC抑制劑組合中，根據(jù)接收不超過28 d的連續(xù)每日1次OPC攝入（5、15、30 mg）[18]顯示，OPC給藥后，左旋多巴全身性暴露（即0～6 h內(nèi)AUC）顯著升高（對應(yīng)值為24.7%、53.9%和65.6%）。

3.2 藥代動(dòng)力學(xué)

3.2.1 最大血藥濃度? 在健康成人志愿者中，OPC單劑量（10～1200 mg）[16]口服與多劑量（5～50 mg）[19]口服吸收具有劑量依賴的線性相關(guān)性。單劑量服用中，當(dāng)劑量到達(dá)50 mg時(shí)可達(dá)到最大血藥濃度[20]。

3.2.2 代謝方式和途徑? OPC主要是通過硫化成BIA 9-1103經(jīng)肝臟代謝的[16，19-20]（小部分還原成BIA 9-1709或醛糖酸化成BIA 9-1106），其主要的排泄途徑包括經(jīng)肝膽排泄（約70%）和糞便、尿液途徑排泄（12%）[20]。

3.2.3 藥物半衰期? 單一劑量（≤50 mg）的OPC半衰期為0.8～1.1 h[16]，多劑量（≤30 mg[18]或≤50 mg[17]）OPC的半衰期為0.7～2.3 h。

3.2.4 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)? 目前認(rèn)為[21]，輕度肝損害（Child-Pugh分級A級）的患者不需要調(diào)節(jié)OPC的劑量;在中度肝損害的患者中，需留意并適當(dāng)?shù)馗倪M(jìn)劑量方案，其OPC吸收血藥濃度曲線升高184%[20];目前仍未有與重度肝損害患者相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)，故不建議重度肝損害的PD使用OPC用于左旋多巴的輔助治療。年齡、腎損害、人種因素并不會(huì)引起臨床藥代動(dòng)力學(xué)的明顯差異[21]。

4 OPC耐受性與安全性

迄今為止，在PD患者中，OPC藥物耐受性和安全性已通過兩階段Ⅱ期和兩階段Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評估[22-23]。一項(xiàng)藥物安全性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，OPC組最常見的不良反應(yīng)事件包括運(yùn)動(dòng)障礙（21.5%）、進(jìn)展加重（17.0%）、摔倒（9.1%）、血肌酸磷酸激酶（CPK）增加（7.4%）、失眠（5.7%）和直立性低血壓（5.4%），并有1例死亡事件（腦外傷后出血死亡）[24]。通過比較該兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明[25]，在70歲以上的PD患者中，OPC保持良好的安全性，并且，在心臟安全性評估[26]方面，其QT/QTc改變結(jié)果符合藥物安全性。綜合各研究表明，5～50 mg/d OPC劑量服用被認(rèn)為安全且耐受良好。運(yùn)動(dòng)障礙是最常見的不良反應(yīng)事件，且未見因藥物導(dǎo)致的死亡事件[27]。

4.1 常見的急性不良反應(yīng)

在Ⅲ期試驗(yàn)中，最常見的急性不良反應(yīng)（the most common treatment emergent adverse effects，TEAEs）包括運(yùn)動(dòng)障礙（OPC組18.3%，安慰劑組6.2%）、便秘（OPC組5.7%，安慰劑組1.9%）、失眠（OPC組5.1%，安慰劑組1.6%）、口干（OPC組4.7%，安慰劑組1.2%）[28]。

4.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)

嚴(yán)重不良反應(yīng)（AEs）發(fā)生非常罕見（安慰劑組4.3%和OPC組3.5%），包括1例因肺部感染死亡的安慰劑組病例。在AEs發(fā)生率比較中[29]，實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組的差別不具有明顯的臨床意義。在OPC組中，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、心肌梗死、前列腺癌、黑素瘤或嚴(yán)重肝衰竭的案例報(bào)道，且運(yùn)動(dòng)控制障礙的發(fā)生率<1%。

5 臨床療效

國外當(dāng)前相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)表明[22-23，30-31]，OPC有效、安全且耐受性良好。OPC有助于降低關(guān)期時(shí)間，提高臨床治療組統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）[32]運(yùn)動(dòng)部分總分。Ferreira等[31]的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，絕對關(guān)期時(shí)間呈OPC劑量依賴性縮短，且開期時(shí)間呈OPC劑量依賴性延長。

已有Ⅲ階臨床試驗(yàn)[23]表明，對不同劑量OPC（5、25、50 mg）聯(lián)合左旋多巴治療臨床實(shí)驗(yàn)中關(guān)期時(shí)間與基線的平均變化呈劑量依賴性，且高劑量的OPC與安慰劑有顯著差異（P = 0.0015）。該作用在停藥用仍能維持。該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示，UPDRS總評分、39項(xiàng)帕金森病問卷（PDQ-39）、帕金森病睡眠量表（PDSS）和非運(yùn)動(dòng)癥狀量表（NMSS）的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另一項(xiàng)Ⅲ階研究（持續(xù)15周）[30]表明，與安慰劑比較，25、50 mg的OPC均能有效降低關(guān)期時(shí)間，但只有50 mg的OPC才達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.0081）;絕對開期時(shí)間延長方面，比較安慰劑組兩種劑量治療組別都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.02，P = 0.005）;在伴隨運(yùn)動(dòng)障礙或不伴隨運(yùn)動(dòng)障礙的開期狀態(tài)下，兩種劑量治療不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;除此之外，在治療組中，UPDRS總分（開期與關(guān)期狀態(tài)）、PDQ-39評分、PDSS評分、NMSS評分變化（與安慰劑對照）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，OPC比較Entacapone和安慰劑，在臨床上能有效縮短關(guān)期時(shí)間，從而有效緩解左旋多巴治療帶來的波動(dòng)效應(yīng)，其在各項(xiàng)日常生活能力水平和非運(yùn)動(dòng)癥狀量表的評分方面暫未顯現(xiàn)治療差異。

6 總結(jié)展望

臨床上，COMT抑制劑能抑制周圍左旋多巴的代謝，增加左旋多巴的傳輸量，從而可用于左旋多巴附加療法，改善PD患者的波動(dòng)效應(yīng)和劑末現(xiàn)象。OPC是根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合成，比Tolcapone和Entacapone具有更強(qiáng)的藥效和更長的抑制作用時(shí)間。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和隨訪研究能證明OPC的有效性、安全性?？傮w而言，相比前兩代，第三代COMT抑制劑OPC的優(yōu)越性更強(qiáng)，且不具備更明顯的副作用。

根據(jù)臨床研究結(jié)果，OPC的推薦使用劑量仍建議為50 mg/d，需同時(shí)服用比例為4∶1的左旋多巴與卡比多巴復(fù)方制劑以發(fā)揮最大生物利用度。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)中實(shí)驗(yàn)研究表明，OPC具有最高血藥濃度高、半衰期長、穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)，其藥物代謝途徑研究未有證據(jù)表明造成肝腎功能損害。該藥物不認(rèn)為會(huì)引起人種、年齡治療效果的差異性。

當(dāng)前相關(guān)臨床研究實(shí)驗(yàn)數(shù)量有限，尚需更多的劑量分組比較，來顯現(xiàn)最優(yōu)劑量;其次，尚未有OPC與治療PD藥物中非COMT抑制劑藥物進(jìn)行比較。我們也期待更多的臨床研究進(jìn)一步提供對OPC有效性及安全性的評價(jià)。

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