王嘉莉 王傳升 馬曉 顧家鵬 李文慧 張瑞嶺

酒精是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，長期大量飲酒可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能改變[1]。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF） 可檢測(cè)酒依賴患者腦局部自發(fā)活動(dòng)，從而在靜息狀態(tài)下定位相應(yīng)的受損腦區(qū)[2-4]。既往國內(nèi)外ALFF研究發(fā)現(xiàn)酒依賴患者存在額葉、顳葉、扣帶回、楔葉、小腦等腦區(qū)功能異常，腦網(wǎng)絡(luò)功能改變[5]。腦網(wǎng)絡(luò)是大腦進(jìn)行認(rèn)知活動(dòng)的生理基礎(chǔ)[6]。戒斷期酒依賴患者在執(zhí)行、邏輯推理、記憶等多方面認(rèn)知功能均有不同程度下降[7]，考慮這些損傷與腦網(wǎng)絡(luò)改變有關(guān)[5]。目前關(guān)于戒斷早期酒依賴患者腦區(qū)功能改變與認(rèn)知功能相關(guān)性研究較少，且現(xiàn)有研究缺乏一致性結(jié)論[8-9]。本研究通過對(duì)靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）進(jìn)行ALFF分析，探索酒依賴患者戒斷期大腦異常信號(hào)活動(dòng)，進(jìn)一步探究患者腦損傷情況及其與認(rèn)知功能障礙關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象以2017年7月至12月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神五科住院治療的酒精成癮患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)滿足《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）和《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 5th Edition，DSM-5）酒精依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)；②男性，年齡30～40歲，漢族，受教育年限至少9年；③右利手，智力正常；④至少已停止飲酒2周，已停止使用安定類鎮(zhèn)靜藥物替代治療，絕大多數(shù)戒斷癥狀消失，目前接受以情緒穩(wěn)定劑丙戊酸鎂、拉莫三嗪為主的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或目前存在其它精神活性物質(zhì)使用史 （煙草除外）；②存在重度肝功能異常；③患有器質(zhì)性精神障礙；④既往有顱腦外傷或昏迷史；⑤既往存在酒精所致癲癇發(fā)作；⑥有MRI檢查禁忌證。共收集25例患者，其中1例在MRI掃描過程中不配合未能完成影像數(shù)據(jù)采集，1例在MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理后圖像不完整，予以剔除。最終23例患者入組。

對(duì)照組來自新鄉(xiāng)市某工廠健康成年男性。入組標(biāo)準(zhǔn)：①既往或目前無酒精依賴，且無酒精依賴家族史；②年齡30～40歲，智力正常；③漢族，右利手，受教育年限至少9年。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共收集22名對(duì)照，其中MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理后剔除2名圖像不完整的受試者數(shù)據(jù)。最終納入20名對(duì)照。

本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2 fMRI數(shù)據(jù)提取與分析

1.2.1 MRI檢查 于午后同一時(shí)段，由同一名放射科醫(yī)師對(duì)所有受試者進(jìn)行MRI掃描。首先用高分辨率全腦結(jié)構(gòu)成像磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列（magnetization prepared rapid acquisition gradientecho，MP-RAGE）進(jìn)行頭部結(jié)構(gòu)掃描：矢狀位掃描，層數(shù)為 192，層厚/間距為 1 mm/0.5 mm，重復(fù)時(shí)間（TR）/回波時(shí)間（TE）為 2530 ms/2.43 ms，視野 256 mm×256 mm，矩陣 256×256，翻轉(zhuǎn)角（FA）為7°。排除器質(zhì)性病變，然后進(jìn)入靜息態(tài)功能掃描。采用回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列，掃描參數(shù)為層數(shù)60，層厚/間距2 mm/0 mm，TR/TE為 8400 ms/91 ms， 視野256 mm×256 mm，矩陣256×256。掃描總時(shí)間約為20 min。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 使用DPARSF（www.rfmri.org/dpabi）軟件對(duì)fMRI原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像；采用時(shí)間校正方法校正隔層掃描時(shí)每一層獲取時(shí)間的差異；采用頭動(dòng)校正方法減少被試者頭動(dòng)的影響；采用蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所 （Montreal neurological institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)模板，對(duì)MRI圖像標(biāo)準(zhǔn)化處理，單位為3 mm×3 mm×3 mm體素；將生成的標(biāo)準(zhǔn)化圖像以8 mm高斯半高值（FWHM）帶寬進(jìn)行平滑處理；應(yīng)用線性回歸方法排除腦中大血管、腦脊液及全腦均值信號(hào)對(duì)血氧飽和水平依賴 （blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)的影響。

1.2.3 ALFF分析 應(yīng)用 REST（rs-fMRI Data Analysis Toolkit， http://www.restfmri.net） 工具包進(jìn)行ALFF分析。預(yù)處理后的數(shù)據(jù)先通過博里葉轉(zhuǎn)換成頻率譜，開方得到震蕩幅度，然后對(duì)每個(gè)體素在0.01～0.08 Hz頻率范圍內(nèi)計(jì)算均數(shù)，得到每個(gè)體素ALFF值，用該值除以整個(gè)大腦ALFF平均值，即是標(biāo)準(zhǔn)化的ALFF值。

1.3 神經(jīng)心理測(cè)評(píng)所有被試者采用簡易精神狀態(tài)量表 （mini-mental status scale，MMSE）評(píng)價(jià)記憶、注意、計(jì)算、定向力等不同認(rèn)知領(lǐng)域，以反映整體認(rèn)知水平；詞語流暢性測(cè)驗(yàn)（verbal fluency test，VFT）評(píng)估被試者言語能力；采用數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（digit span test，DST）順背聯(lián)合倒背的方法評(píng)價(jià)被試者注意功能，同時(shí)也可以反映記憶能力；霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)修訂版 （Hopkins verbal learning test revised，HVLT-R）評(píng)估學(xué)習(xí)、記憶功能；采用連線測(cè)試B （trail making test-B，TMT-B）反映協(xié)調(diào)、執(zhí)行功能。所有被試者在入組后1周內(nèi)完成所有神經(jīng)心理測(cè)評(píng)。測(cè)試均由同一名心理測(cè)評(píng)師在醫(yī)院門診心理測(cè)驗(yàn)室完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。酒依賴組與對(duì)照組的社會(huì)人口學(xué)資料、ALFF值、神經(jīng)心理測(cè)評(píng)成績比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，酒依賴組差異腦區(qū)ALFF值與心理測(cè)評(píng)成績關(guān)系使用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)資料與臨床特征酒依賴組23例患者年齡（34.47±3.70）歲，受教育年限（11.08±2.37）年；對(duì)照組 20 名對(duì)照年齡（34.95±3.75）歲，受教育年限（12.20±2.61）年。 兩組年齡（t=-0.41，P=0.68）、受教育年限（t=-1.46，P=0.15）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。酒依賴患者持續(xù)飲酒時(shí)間5～20年，平均（9.82±4.16）年；酒精成癮時(shí)間 2～12 年，平均（4.96±2.42） 年； 戒酒次數(shù) 1～8次， 平均 （2.52±1.75）次。

2.2 ALFF異常腦區(qū)酒依賴組與對(duì)照組相比ALFF降低且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)有左側(cè)額上回（t=-4.49，P＜0.01）， 右側(cè)額中回 （t=-3.55，P＜0.01），右側(cè)顳上回（t=-5.36，P＜0.01），左側(cè)前扣帶回（t=-5.41，P＜0.01）；ALFF 升高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)有左側(cè)枕葉（t=3.90，P＜0.01）和左側(cè)小腦后葉（t=3.58，P＜0.01）。 見表 1 與圖 1。

表1 酒依賴組較對(duì)照組低頻振幅異常的腦區(qū)

2.3 神經(jīng)心理測(cè)評(píng)成績酒依賴組與對(duì)照組相比，MMSE（t=-4.33，P＜0.01）、VFT（t=-2.86，P＜0.01）、DST（t=-4.93，P＜0.01）、HVLT-R（t=-5.16，P＜0.01）、TMT-B（t=4.67，P＜0.01）等 5 種神經(jīng)心理測(cè)評(píng)量表得分均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.4 酒依賴組ALFF差異腦區(qū)與認(rèn)知功能相關(guān)性酒依賴組右側(cè)額中回ALFF值與VFT評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.49，P=0.04），左側(cè)額上回、右側(cè)顳上回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)枕葉與左側(cè)小腦后葉的ALFF值與各神經(jīng)心理測(cè)評(píng) （MMSE、VFT、DST、HVLT-R、TMT-B）成績之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均P＞0.05）。

3 討論

酒依賴患者普遍存在不同程度認(rèn)知功能下降[10-11]。有研究顯示酒精會(huì)導(dǎo)致大腦皮質(zhì)連通性降低，從而引發(fā)酗酒相關(guān)認(rèn)知功能障礙[7]。本研究發(fā)現(xiàn)戒斷早期酒依賴患者相較于對(duì)照組，在總體認(rèn)知功能、注意功能、執(zhí)行功能、語言功能、記憶功能方面分別有不同程度下降。與KONRAD等[12]和SHAN等[13]研究結(jié)果一致，說明戒斷早期酒依賴患者仍存在多個(gè)方面認(rèn)知功能障礙。

圖1 酒依賴組與對(duì)照組相比全腦ALFF活動(dòng)差異的腦區(qū)分布圖。藍(lán)色部分代表ALFF降低腦區(qū)：左側(cè)額上回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳上回、左側(cè)前扣帶回（P<0.01）。紅色部分代表ALFF升高腦區(qū)：左側(cè)枕葉、左側(cè)小腦后葉（P<0.01）。箭頭所示的區(qū)域?yàn)樽髠?cè)前扣帶回。右側(cè)色帶表示t值。

表2 酒依賴組與對(duì)照組神經(jīng)心理測(cè)評(píng)成績

本研究發(fā)現(xiàn)戒斷期酒依賴患者在靜息狀態(tài)下存在額葉、顳葉、扣帶回、枕葉，以及小腦功能異常。額葉是大腦半球主要功能區(qū)之一，它與多個(gè)腦區(qū)相互作用共同完成許多大腦高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)[14]。有研究顯示慢性酒精中毒會(huì)破壞大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，尤其以額葉皮質(zhì)損傷最為嚴(yán)重[14]。同嚴(yán)定芳等[15]研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)酒依賴患者雙側(cè)額葉ALFF降低，這種改變可能導(dǎo)致酒依賴患者決策、情緒處理功能出現(xiàn)障礙。顳葉與記憶、情感體驗(yàn)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)顳葉ALFF降低，與WANG等[16]研究結(jié)果一致。顳葉功能改變或許與臨床上酒依賴患者記憶下降、情緒不穩(wěn)等有關(guān)。前扣帶回主要參與最佳決策、行為適應(yīng)及對(duì)行動(dòng)成果評(píng)價(jià)等過程[17]。HU等[18]對(duì)26例酒依賴患者進(jìn)行rs-fMRI發(fā)現(xiàn)其前扣帶回功能減弱。本研究支持這一結(jié)果。但既往也有研究顯示靜息態(tài)下酒依賴患者前扣帶回ALFF升高[19]?？紤]研究結(jié)果不一致的原因可能是受試者臨床特征、研究分析方法不同。枕葉是視覺中樞所在，主要負(fù)責(zé)處理視覺信息等。本研究發(fā)現(xiàn)患者枕葉ALFF值增加，考慮其枕葉腦區(qū)功能活動(dòng)增強(qiáng)。但WANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)酒依賴患者枕葉功能活動(dòng)減弱。由于目前相關(guān)研究較少，酒依賴患者枕葉腦區(qū)活動(dòng)的改變有待進(jìn)一挖掘。小腦后葉與神經(jīng)功能調(diào)節(jié)以及運(yùn)動(dòng)、情緒協(xié)調(diào)等過程有關(guān)[19]。LIU等[4]對(duì)酒依賴患者進(jìn)行rs-fMRI研究，發(fā)現(xiàn)受試者小腦ALFF值升高。目前研究表明小腦在認(rèn)知功能調(diào)節(jié)上發(fā)揮重要作用[20]。本研究發(fā)現(xiàn)小腦后葉ALFF值升高，考慮此處神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)說明小腦可能具有代償作用，在一定程度上調(diào)節(jié)認(rèn)知功能。

本研究還發(fā)現(xiàn)酒依賴患者右側(cè)額葉腦區(qū)ALFF改變與語言功能異常有關(guān)。既往有研究發(fā)現(xiàn)酒依賴患者存在右側(cè)前額葉功能降低，與記憶功能下降有關(guān)[21]。結(jié)論不一可能是由于額葉皮質(zhì)的各個(gè)區(qū)域?qū)Χ囗?xiàng)認(rèn)知功能有調(diào)節(jié)作用，該腦區(qū)活動(dòng)改變可能會(huì)出現(xiàn)一系列認(rèn)知功能改變[22-23]。但其他腦區(qū)（顳葉、扣帶回、枕葉、小腦）ALFF值與多項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)評(píng)得分均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，與既往研究結(jié)果存在差異。CAMCHONG等[24]認(rèn)為前扣帶回皮質(zhì)功能與執(zhí)行任務(wù)績效存在相關(guān)性。一項(xiàng)關(guān)于莫達(dá)非尼對(duì)認(rèn)知功能改善作用的研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者執(zhí)行功能改善的同時(shí)，前額葉及扣帶回腦區(qū)功能增強(qiáng)[25]，考慮上述兩個(gè)腦區(qū)功能活動(dòng)與執(zhí)行功能存在相關(guān)。也有研究顯示楔葉ALFF值與語言功能改變存在關(guān)聯(lián)[26]。分析目前各研究結(jié)果不一致的原因主要在于大腦網(wǎng)絡(luò)具有高度復(fù)雜性，且認(rèn)知功能的形成需要多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)相互作用。如KENSINGER等[27]研究發(fā)現(xiàn)前額葉—海馬、頂葉—額葉及海馬—杏仁核等多個(gè)網(wǎng)絡(luò)共同參與記憶的形成。再者酒依賴患者臨床特征不同，既往飲酒及治療狀況差異也會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。

總之本研究發(fā)現(xiàn)男性酒依賴患者戒斷期在靜息態(tài)下存在雙側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)枕葉、左側(cè)小腦等腦區(qū)功能活動(dòng)異常，且右側(cè)額葉腦區(qū)功能活動(dòng)改變與語言功能異常有相關(guān)性。本研究不足之處主要在于為橫斷面研究且樣本量較小。在以后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步縱向隨訪酒依賴患者整個(gè)病程的腦影像及神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)，更好地為臨床工作提供理論依據(jù)。