張海生 侯宇方2 劉 翠2 張志俊 魏 偉

1.山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山西 太原 030024；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024

糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(Diabetic distal Symmetric polyneuropathy，DSPN)是糖尿病性周圍神經(jīng)病變中最常見的臨床類型，DSPN患者感覺神經(jīng)病變或/和運動神經(jīng)病變均是導(dǎo)致糖尿病足發(fā)病最重要的啟動因素[1]，給糖尿病患者生活質(zhì)量和生存率帶來極大危害。近年來，中醫(yī)藥在治療本病方面，進行了諸多探討，取得一定成效，2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會發(fā)布的《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[2]，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，將本病分為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰瘀阻絡(luò)、肝腎虧虛、陽虛寒凝、濕熱阻絡(luò)六型，并給予相應(yīng)的治療用藥推薦，對于辨證屬陽虛寒凝者，作為Ia級推薦，建議使用陽和湯加減治療。筆者在臨床中以陽和湯與四逆湯之合方陽和四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療陽虛寒凝型DSPN取得較好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2017年6月至2018年12月在山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或住院治療的陽虛寒凝型DSPN患者80例。其中，對照組中男24例，女16例；年齡40～70歲，平均(57.77±9.29)歲；DSPN病程7～24個月，平均(15.22±5.17)個月。治療組中男22例，女18例；年齡39～70歲，平均(58.75±8.72)歲；DSPN病程個6～24月，平均(15.40±4.68)個月。兩組年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 ①西醫(yī)診斷：參照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]DSPN診斷標準制定：有明確糖尿病病史；糖尿病診斷之時或之后出現(xiàn)神經(jīng)病變；有DSPN臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)，以下5項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項異常；神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。②中醫(yī)辨證：參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[2]中陽虛寒凝證辨證標準制定，主癥包括：下肢麻木，雙足發(fā)涼，下肢疼痛；次癥包括：神疲懶言，腰膝乏力，畏寒怕冷，舌質(zhì)暗淡或有瘀點，苔白滑，脈沉緊。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合DSPN西醫(yī)診斷標準及糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛寒凝證中醫(yī)辨證標準；②年齡在30～70歲之間，性別不限；③能夠依從研究者制定的飲食、運動和治療方案；④3月內(nèi)沒有使用過其他治療DSPN的方法或藥物；⑤知情同意。

1.3.2 排除標準 ①頸腰椎病變、腦梗死、格林-巴利綜合征等疾病所致周圍神經(jīng)病變；②動靜脈血管性病變、化療藥物神經(jīng)毒性作用所致的神經(jīng)損傷；③嚴重心、肝、腎功能不全者；④對治療方案中所使用藥物過敏或不能耐受者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥血糖控制差，4周以上空腹血糖>9.0 mmol/L或餐后2 h血糖>12.0 mmol/L者。

1.4 治療方法 符合納入標準的患者按就診順序，用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各40例。所有患者均給予糖尿病健康教育，均予皮下注射胰島素降糖治療方案,甘舒霖R(3 mL:300 iu，通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S20020092),起始劑量為0.2U·kg-1·d-1，分3次于3餐前30 min皮下注射，甘精胰島素(3 mL:300 iu，賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字J20140052)，起始劑量為0.2U·kg-1·d-1，每日22時左右皮下注射1次)，每2～3日監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量，使空腹血糖控制在6.0～9.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6.5～10.0 mmol/L。對照組給予甲鈷胺序貫治療，即第1～2周予甲鈷胺注射液(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，0.5 mg/支，國藥準字J20170016)，0.5 mg，肌肉注射，3次/周，第3～4周予甲鈷胺片(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，0.5 mg/片，國藥準字H20143107)，0.5 mg，3次/日，口服；治療組在對照組基礎(chǔ)上加服陽和四逆湯，日1劑，水煎分2次溫服。陽和四逆湯組成: 制附子10 g(先煎30 min)、鹿角膠10 g(黃酒烊化),熟地黃20 g，干姜10 g，肉桂5 g，炙麻黃5 g，炒白芥子10 g，懷牛膝15 g，炙甘草6 g。兩組均以4周為1個療程，共治療1個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)臨床癥狀評分 參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》[4]制定，由專門醫(yī)師對治療前后患者臨床癥狀進行評分，主癥包括:下肢麻木、雙足發(fā)涼、下肢疼痛，按癥狀輕、中、重程度，分別計2分、4分、6分；次癥包括: 神疲懶言，腰膝乏力，畏寒怕冷，按癥狀輕、中、重程度，分別計1分、2分、3分；無上述癥狀計0分，舌、脈象不計分。

1.5.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Nerve Conduction Velocity, NCV)測定 分別在治療前后，由我院肌電圖室由專人使用上海諾誠電氣有限公司的NTS-2000肌電圖與誘發(fā)電位儀，測定雙側(cè)腓總神經(jīng)、脛前神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Motor Nerve Conduction Velocity, MNCV)和腓總神經(jīng)、脛前神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory Nerve Conduction Velocity, SNCV)，所有患者均以右側(cè)肢體檢查結(jié)果作為診斷及療效判定指標。

1.5.3 血漿同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平測定 血漿Hcy檢測采用循環(huán)酶法，于治療前后空腹抽靜脈血，由我院檢驗科應(yīng)用奧林巴斯400全自動生化分析儀及相配試劑檢測。

1.5.4 安全性指標 治療前后分別行血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖等檢查，同時觀察并記錄其他如低血糖等不良反應(yīng)。

1.6 療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]制定。顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，臨床癥狀評分減少>70%，NCV提高≥5 m/s；有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤臨床癥狀評分減少≤70%，NCV提高<5m/s；無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善或加重，臨床癥狀評分減少<30%，NCV無明顯改善?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組各主癥及臨床癥狀總評分比較 治療前，兩組各主癥及臨床癥狀總評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組下肢麻木、雙足發(fā)涼、下肢疼痛等主癥評分及臨床癥狀總評分較治療前均有下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且在改善癥狀評分方面，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組各主癥及臨床癥狀總評分比較 (分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組血漿Hcy水平,脛前神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV比較 治療前,兩組血漿Hcy水平及脛前神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組脛前神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV較治療前提高，血漿Hcy水平較治療前下降 (P<0.05)；且治療組在改善血漿Hcy及NCV方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

組別時間 脛前神經(jīng) 腓總神經(jīng) MNCVSNCVMNCVSNCV血漿Hcy對照組(n=40)治療前40.82±2.6139.90±1.6341.00±2.1340.34±1.9021.60±4.46治療后46.61±3.18?43.64±2.99?44.26±2.08?44.70±2.42?18.52±4.60?治療組(n=40)治療前41.03±2.0739.62±1.7340.87±2.3140.03±1.4722.54±4.75治療后50.29±2.23?#46.72±2.05?#46.09±2.39?#48.52±3.08?#14.23±2.38?#

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為72.50%，對照組總有效率為47.50%，治療組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.4 不良反應(yīng) 治療后，兩組血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖均未見明顯異常，治療期間無嚴重低血糖反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DSPN發(fā)病以對稱性的四肢遠端感覺、運動障礙為特征，臨床表現(xiàn)為對稱性肢體麻木、疼痛、感覺異常、肌肉無力等，尤以雙下肢為常見[6]。DSPN發(fā)病機制復(fù)雜，一般認為是多因素共同作用的結(jié)果。近年來，血Hcy與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病之間關(guān)系逐漸引起人們關(guān)注，相關(guān)研究較多，多數(shù)研究表明高Hcy與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)，是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病的重要因素之一[7-9]。另外，研究表明，血Hcy水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的嚴重程度密切相關(guān)，隨著患者神經(jīng)損傷加重，血Hcy水平有逐漸升高的趨勢[7]。高Hcy可能通過直接的神經(jīng)細胞毒性作用、通過促氧化應(yīng)激使血管內(nèi)皮細胞受損，或通過抑制NO的生成，引起血管平滑肌舒縮功能受損，導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血和損傷、以及通過刺激vWF等細胞因子分泌，導(dǎo)致凝血和纖溶功能紊亂，促進血管硬化和血栓形成等方式參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生及發(fā)展，故有效降低血Hcy水平，可以預(yù)防乃至阻止的糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展[10]。此外，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者不同中醫(yī)證型與血漿Hcy水平之間，兩者也有一定關(guān)聯(lián)，如高志生[11]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病周圍神經(jīng)病變辯證為陰虛熱盛-氣陰兩虛-陰陽兩虛等不同中醫(yī)證型患者中，血Hcy水平呈現(xiàn)逐漸遞增的趨勢。

甲鈷胺作為治療DSPN的常用藥物，臨床療效較為明確，它能夠促進神經(jīng)髓鞘主要成分卵磷脂的合成，它還是蛋氨酸合成酶的輔酶, 在神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)蛋白合成中起重要作用[12]。寧光等[13]研究證實，采用甲鈷胺，先注射后口服的序貫治療方法, 相較單純口服或單純肌肉注射治療，能更快地促進受損神經(jīng)細胞的修復(fù)，具有依從性好，獲效迅速的優(yōu)勢。張國棟等[14]研究還表明，應(yīng)用甲鈷胺治療Hcy升高的糖尿病周圍神經(jīng)病變，除具有能效改善患者臨床癥狀的作用外，對于降低Hcy水平也有一定作用。本研究結(jié)果顯示，DSPN患者在給予甲鈷胺序貫治療4周后，患者臨床癥狀較前改善，NCV較治療前明顯提高，血Hcy較治療前明顯下降，與文獻報告結(jié)果相似。

中醫(yī)學(xué)認為DSPN是消渴病“變證”，屬“消渴病痹癥”的范疇，由“消渴病”日久不愈而發(fā)病，其病機多為本虛標實之證，本虛以氣虛、氣陰兩虛、脾腎陽虛，陰陽兩虛等多見，標實則有痰濁、瘀血、寒凝等不同。DSPN多纏綿日久難愈，每易耗損人體陽氣，病久及腎，終致脾腎陽虛，陽虛溫煦不足，陰寒之邪痹阻脈絡(luò)，致氣血運行失常，肢體失于溫養(yǎng)，而見四肢麻木、疼痛、發(fā)涼怕冷。《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[2]將陽虛寒凝證列為本病六種證型之一，中醫(yī)學(xué)文獻對于陽虛寒凝在本病發(fā)病中作用及臨床表現(xiàn)也早有記載，如《靈樞·本臟篇》云:“腎脆，則善病消癉，腎氣不足，腎陽衰微，陽氣不能達于四末，則四肢厥逆不溫，陽不化氣，四肢失濡?！薄锻跣窀哚t(yī)案》也載:“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”。臨床診療中也常常可見，DSPN患者在出現(xiàn)肢體疼痛、麻木、感覺異常等癥狀時，常會伴有全身或下肢畏寒怕冷，手足發(fā)涼，以及疼痛、麻木遇寒加重，得溫痛減等虛寒證的表現(xiàn)，故陽虛寒凝當為本病常見病機。故治療上，針對本病陽虛寒凝病機，應(yīng)以溫陽散寒、通絡(luò)止痹為法，標本并治，方可獲效。陽和四逆湯方中君以制附子溫陽、散寒通絡(luò)以扶正祛邪，鹿角膠壯腎陽、益精血以扶助正氣，兩者合用補腎溫陽、散寒通絡(luò)，標本并治；臣以熟地補腎益精，干姜、肉桂溫補脾腎、溫經(jīng)散寒；佐以辛溫之品麻黃發(fā)越陽氣、散寒通滯，白芥子溫陽化滯、消痰散結(jié)，牛膝補肝腎、強筋骨、引藥下行，使炙甘草調(diào)和諸藥，減輕麻黃、附子毒烈之性，諸藥合用共奏補腎溫陽、散寒通絡(luò)止痹之效，標本并治，恰中DSPN陽虛寒凝證本虛標實之病機特點，獲效較佳。

本研究發(fā)現(xiàn)，陽和四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療陽虛寒凝型DSPN，可明顯改善患者的臨床癥狀、提高脛前及腓總神經(jīng)感覺、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并能有效降低血漿Hcy水平，療效優(yōu)于單純甲鈷胺治療。對于本方在DSPN治療中遠期療效以及具體作用機制尚需進一步研究。