鄭昆武，劉 斌，章 婷，王校生

（浙江尖峰藥業(yè)有限公司，浙江 金華 321000）

0 序言

氨氯地平（Amlodipine），化學(xué)名為3-乙基-5-甲基-2-[（2-氨基乙氧基） 甲基]-4-（2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯，作為一種長效的鈣離子通道拮抗劑，主要用于治療心絞痛、高血壓和充血性心臟病[1]，具有起效和緩，療效顯著，毒副作用小等特點(diǎn)。該類藥是由美國輝瑞公司在20世紀(jì)90年代開發(fā)的第3代二氫吡啶類鈣拮抗劑，于1990年首先以苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate），商品名為絡(luò)活喜（Norvase）在英國上市，注冊專利于2007年到期[2-3]。

目前，按合成氨氯地平關(guān)鍵中間體二氫吡啶環(huán)的成環(huán)反應(yīng)，可將氨氯地平的合成方法歸納為Hantzsch反應(yīng)成環(huán)和Michael反應(yīng)成環(huán)[4]。兩種氨氯地平的合成方法相比，Michael反應(yīng)成環(huán)合成氨氯地平收率較高，操作簡單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)[2]。

門冬氨酸氨氯地平作為氨氯地平類系列藥物，除了具有氨氯地平類藥物療效特點(diǎn)外，還具有服用方便，每日一次給藥，耐受性好等特點(diǎn)。門冬氨酸氨氯地平作為浙江尖峰藥業(yè)有限公司的獨(dú)家產(chǎn)品，市場銷售較好，治療效果較好。目前，公開報(bào)道的門冬氨酸氨氯地平合成工藝與晶型研究，主要有蔣曉萌等[4]以鄰苯二甲酰胺氨氯地平為原料，在水合肼作用下，經(jīng)Gabriel反應(yīng)制得氨氯地平，氨氯地平與門冬氨酸成鹽合成門冬氨酸氨氯地平，同時(shí)對門冬氨酸氨氯地平的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。鄭玉春等[5]以左旋氨氯地平與L-門冬氨酸成鹽，制得晶型純度高的L-門冬氨酸左旋氨氯地平。按公開報(bào)道合成的門冬氨酸氨氯地平或L-門冬氨酸左旋氨氯地平，其穩(wěn)定性與溶解度均有進(jìn)一步研究的空間。

本文在已報(bào)道文獻(xiàn)[4-5]的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究門冬氨酸氨氯地平的合成工藝，制得了一種新的門冬氨酸氨氯地平晶型，這種新晶型穩(wěn)定性較好，降解產(chǎn)物雜質(zhì)增長較慢，溶解度較好。

圖1 門冬氨酸氨氯地平合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 氨氯地平的制備

稱取320 g無水乙醇，40 g鄰苯二甲酰氨氯地平和13.5 g水合肼，攪拌，升溫至78℃～80℃，反應(yīng)2 h。降溫，過濾，減壓濃縮至干。濃縮物中加入300 g二氯甲烷，攪拌溶解，再加入150 g×2飲用水，靜置，分液。有機(jī)相減壓濃縮至干，得到24 g氨氯地平，純度98.9%。

1.2 門冬氨酸氨氯地平的制備

向24 g氨氯地平中加入250 g 95%乙醇，9.6 g門冬氨酸，室溫反應(yīng)3 h，升溫，溶解，過濾，得到透明濾液，攪拌（35 r/min），保溫結(jié)晶200～220 min后析出晶體，冰鹽浴降溫，并在0℃～5℃保溫 2 h，過濾，50℃烘干13 h，得到 22 g門冬氨酸氨氯地平新晶型，收率40.22%，HPLC測定純度為99.98%。mp：190℃～193℃。1H NMR（500 MHz， D2O） δ 7.35 （dd， J=7.8， 1.4 Hz，1H）， 7.15～7.04 （m， 2H）， 6.97～ 6.89 （m， 1H），5.23 （s， 1H），4.64～4.49 （m，2H），3.94～3.84（m， 2H）， 3.82 （dd， 1H）， 3.69 （t， J=5.6， 4.7 Hz， 2H）， 3.38 （s，3H）， 3.19～3.12 （m， 2H），2.74 （dd， J=17.5， 3.8 Hz， 1H）， 2.60 （dd， J=17.5，8.7 Hz，1H），2.19 （s，3H）， 0.96 （t，J=7.1 Hz， 3H）.IR （cm-1）：υNH=3375；υCH，Ar-H=3060～2948； υC=O=1695； υC=C=1638； υAr-C=1600， 1490。 以2θ角度（°）表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。

2 結(jié)論

本法制備門冬氨酸氨氯地平新晶型的關(guān)鍵點(diǎn)在自然降溫速率與機(jī)械強(qiáng)度控制上，按照本法制備的門冬氨酸氨氯地平新晶型相較文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道的門冬氨酸氨氯地平或L-門冬氨酸氨氯地平顆粒較粗，流動性更好，溶解度更好，穩(wěn)定性更好，并且在工業(yè)生產(chǎn)過程中能得到純度更高的門冬氨酸氨氯地平。