丁鴻飛 朱香蘭 章笑安

[摘要] 目的 探究左乙拉西坦治療小兒熱性驚厥（FS）的效果及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）表達(dá)的影響。 方法 選取2017年11月～2019年4月浙江省長興縣人民醫(yī)院兒科住院FS患兒70例作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各35例。對照組口服地西泮片治療，觀察組口服左乙拉西坦片治療。療程為3 d，1個療程治療后，隨訪觀察半年至1年。比較兩組患兒驚厥復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。檢測患兒治療前后NSE和S-100β水平。 結(jié)果 研究及隨訪過程中，對照組因主動退出研究、依從性差、隨訪釋放等脫落5例，觀察組脫落3例，為維持?jǐn)?shù)量平衡性，最終各組均納入30例。隨訪半年至1年，兩組患兒驚厥復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;治療前兩組NSE、S-100β比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組NSE、S-100β均較治療前降低，且觀察組NSE、S-100β均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。 結(jié)論 左乙拉西坦可有效預(yù)防FS反復(fù)發(fā)作，其復(fù)發(fā)預(yù)防療效與地西泮相當(dāng)。其臨床應(yīng)用安全性高，不良反應(yīng)少，可有效改善FS患兒的腦神經(jīng)因子NSE、S-100β水平，具有良好的腦保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞] 左乙拉西坦;地西泮;小兒熱性驚厥;復(fù)發(fā);安全性;神經(jīng)元特異性烯醇化酶;S-100β蛋白

[中圖分類號] R742.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）12（c）-0119-04

Effect of Levetiracetam on children with febrile seizure and its effect on expression of neuron-specific enolase and S-100β protein in serum

DING Hongfei1 ? ZHU Xianglan1 ? ZHANG Xiao′an1 ? WANG Yeping2 ? CHEN Peng3 ? DONG Ling3 ? ZHUO Chao1

1.Department of Pediatrics， Changxing People′s Hospital of Zhejiang Province （Changxing Hospital， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College）， Zhejiang Province， Changxing ? 313100， China; 2.Department of Clinical Laboratory， Changxing People′s Hospital of Zhejiang Province （Changxing Hospital， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College）， Zhejiang Province， Changxing ? 313100， China; 3.Deparement of Clinical Laboratory， the First Affiliated Hospital of Wannan Medical College of Anhui Province， Anhui Province， Wannan ? 241001， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Levetiracetam on children with febrile seizure （FS） and its effect on the expression of neuron-specific enolase （NSE） and S-100 Mongolian protein （S-100β） in serum. Methods From November 2017 to April 2019， 70 children with FS in Department of Pediatrics， Changxing People′s Hospital of Zhejiang Province were selected as the study objects， According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， 35 cases in each group. The control group was treated with oral Diazepam Tablets， while the observation group was treated with oral Levetiracetam Tablets. The course of treatment was set as 3 d. After one course of treatment， the patients were followed up for 6 months to 1 year. The recurrence rate of convulsion and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. NSE and S-100 were measured before and after treatment. Results During the study and follow-up， 5 patients in the control group dropped out due to active withdrawal， poor compliance and follow-up release， while 3 patients in the observation group dropped out. In order to maintain the quantity balance， 30 patients were eventually included in each group. Follow-up for 6 months to 1 year showed no statistically significant difference in the recurrence rate of convulsion between the two groups （P > 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， there was no significant difference in NSE and S-100 between the two groups （P > 0.05）. NSE and S-100 in both groups were lower than those before treatment， and NSE and S-100 in the observation group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion Levetiracetam can effectively prevent FS recurrence， and its relapse prevention effect is equivalent to that of Diazepam. With high clinical safety and less adverse reactions， it can effectively improve the level of cerebral nerve factors NSE and S-100 in children with FS， and has a good effect on brain protection.

[Key words] Levetiracetam; Diazepam tablets; Febrile seizures in children; Recurrence; Safety; Neuron-specific enolase; S-100 Mongolian protein

熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）臨床又稱高熱驚厥，為發(fā)熱誘發(fā)的驚厥，主要見于嬰幼兒（6月齡～5歲），屬于兒科常見疾病類型，患病率為3%～5%。熱性驚厥屬于小兒驚厥的常見病因，其占小兒驚厥發(fā)作的30%左右[1]。驚厥多發(fā)生于發(fā)熱初起，70%的FS患兒與上呼吸道感染有關(guān)，少數(shù)伴胃腸道癥狀及中耳炎等。盡管FS絕大多數(shù)預(yù)后良好，但患兒初次發(fā)作后，復(fù)發(fā)率高達(dá)30%以上[2]。FS反復(fù)發(fā)作可一定程度上損傷患兒腦組織，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患兒行為異常、發(fā)育遲緩以及認(rèn)知功能障礙，其與患兒成年期癲癇發(fā)作存在極大相關(guān)性[3]，給患兒、家庭及社會均造成極大負(fù)擔(dān)。左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物類型，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物比較，其療效肯定且毒副作用少，為FS治療的臨床新選擇。臨床研究顯示，左乙拉西坦在小兒癲癇治療中具有獨(dú)特的臨床效果[4]。本研究為探究其在小兒FS中預(yù)防的臨床效果，選取70例FS患兒進(jìn)行病例對照研究，具體如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江省長興縣人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2017年11月～2019年4月住院FS患兒70例，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各35例。研究及隨訪過程中，對照組因主動退出研究、依從性差、隨訪釋放等脫落5例，最終納入30例患兒。觀察組因主動退出研究、依從性差、隨訪釋放等脫落3例。為維持兩組數(shù)量平衡性，隨機(jī)剔除2例患兒數(shù)據(jù)，最終各組均納入30例。其中對照組男20例，女10例;年齡9個月～8歲，平均（3.31±1.02）歲;病程1～20個月，平均（13.53±2.18）個月。觀察組男17例，13例;年齡9個月～8歲，平均（3.42±1.06）歲;病程1～20個月，平均（13.48±2.04）個月。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合FS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②過往驚厥發(fā)作次數(shù)2次及以上;③研究前征得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①1個月內(nèi)使用抗癲癇藥物治療;②存在其他顱腦疾;③存在血液系統(tǒng)疾患、肝腎功異常、免疫系統(tǒng)疾;④存在嚴(yán)重感染。

1.3 方法

兩組患兒均行血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能及視頻腦電圖（EEG）監(jiān)測，對高熱（≥38.5℃）患兒，發(fā)熱初期即給予口服退熱藥治療，對有高熱驚厥發(fā)作的患兒均給予止痙處理。在此基礎(chǔ)上，對照組給予地西泮片（山東信宜制藥有限公司，規(guī)格：2.5 mg/片;生產(chǎn)批號：150410）口服，0.5 mg/（kg·次），q8h，3 d一個療程。觀察組給予左乙拉西坦片[優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片;生產(chǎn)批號：161107]口服，10 mg/（kg·次），bid，3 d一個療程。兩組均隨訪半年至1年并觀察效果。

1.4 觀察指標(biāo)

①驚厥復(fù)發(fā)率：隨訪半年至1年，觀察并記錄患兒驚厥復(fù)發(fā)次數(shù)，計算驚厥復(fù)發(fā)率。②藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。③治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β蛋白（S-100β）水平：分別于治療前及治療3～5 d后檢測患兒的NSE及S-100β水平。檢測方法：抽取患兒靜脈血3 mL，以離心半徑為5 cm、轉(zhuǎn)速為25 000 r/min，離心10 min，取上清液檢測，如當(dāng)天不檢測，置于-20℃冰箱保存待檢。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）檢測采用神經(jīng)元特異性烯醇化酶測定試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法），試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編碼：YZB/GER 5332-2014，生產(chǎn)批號：20130708。嚴(yán)格參考試劑盒說明書操作，NSE正常值0～17.00 ng/mL。血清S-100β檢測采用Sangtec-100蛋白質(zhì)（S-100）測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法），試劑盒由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司提供，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編碼：YZB/粵0160-2011，生產(chǎn)批號：20080222。嚴(yán)格參考試劑盒說明書操作，S-100β正常值0～0.20 ng/mL。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒驚厥復(fù)發(fā)率比較

隨訪半年至1年，對照組3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為10.00%（3/30），觀察組2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為6.67%（2/30）;兩組患兒驚厥復(fù)發(fā)率比較（χ2 = 0.218，P = 0.640），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 0.218，P = 0.640）。

2.2 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.3 兩組患兒NSE、S-100β水平比較

治療前，兩組患兒的NSE、S-100β比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組患兒NSE、S-100β均較治療前降低，且觀察組NSE、S-100β均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表2。

3 討論

臨床中，小兒FS一般分為單純性熱驚厥以及復(fù)雜性熱驚厥兩大類型，其中單純性熱驚厥在臨床較為常見。單純性熱驚厥呈現(xiàn)全身性發(fā)作，單次驚厥持續(xù)時間一般低于10 min，在發(fā)熱的最初24 h內(nèi)會發(fā)生抽搐，且病程中僅此一次[6-8]。單純性熱性驚厥的發(fā)病，經(jīng)治療具有良好的近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后，但復(fù)雜性熱性驚厥受反復(fù)多次驚厥發(fā)作影響，易于導(dǎo)致腦部功能的損傷而出現(xiàn)癲癇、智力不全等后遺癥狀[9]。因此，及時有效地診斷治療對熱性驚厥患兒的預(yù)后具有十分重要意義。

左乙拉西坦屬于新型抗癲癇藥物，治療癲癇的機(jī)制與其他抗癲癇藥物完全不同，其可通過與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白結(jié)合來調(diào)控突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗癲癇作用[10-13]。此外，其可解除β-咔啉以及鋅離子對于谷氨酸門控通道以及γ-氨基丁酸門控通道的抑制性，強(qiáng)化中樞抑制作用[14-18]。本研究結(jié)果顯示，左乙拉西坦治療患兒的驚厥復(fù)發(fā)率與傳統(tǒng)抗癲癇藥地西泮驚厥復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），提示左乙拉西坦可有效預(yù)防熱性驚厥的復(fù)發(fā)。左乙拉西坦具有良好的藥代動力學(xué)，口服給藥后，生物利用度可達(dá)100%，但血漿蛋白結(jié)合率低于10%。給藥后，血藥濃度穩(wěn)定，可持續(xù)作用24～28 h，藥效顯著。血漿蛋白結(jié)合率低，近2/3以原型經(jīng)腎臟排出，故其不良反應(yīng)較少[19]。本研究顯示，左乙拉西坦治療FS患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)抗癲癇藥地西泮（P < 0.05），提示左乙拉西坦臨床應(yīng)用不良反應(yīng)少，安全性高，患兒依從性好。

NSE屬于胞質(zhì)二聚體酶，其特異性的存在于神經(jīng)元內(nèi)以及神經(jīng)外胚層組織內(nèi)，可有效維持神經(jīng)系統(tǒng)的生理性功能[18]。出現(xiàn)腦損傷疾患時，大量NSE可通過腦脊髓液屏障釋放進(jìn)入腦脊液和血液，血清NSE以及腦脊液NSE呈現(xiàn)明顯升高態(tài)勢[21-22]。在腦損傷疾病診斷中，NSE屬于敏感性生化指標(biāo)之一。S-100β蛋白屬于一種酸性鈣離子結(jié)合蛋白，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成以及分泌。其具有細(xì)胞生長調(diào)節(jié)作用、能量代謝平衡作用以及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)作用，在神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間起到橋梁性傳導(dǎo)效果，可作為腦損傷及預(yù)后評估的有效指標(biāo)[23]。有研究顯示，熱性驚厥患兒血清NSE及S-100β水平高于普通發(fā)熱兒童，且隨抽搐嚴(yán)重程度而水平增加，可以作為熱性驚厥過程中的血清評價指標(biāo)之一[24]。本研究顯示，兩組患兒治療前NSE、S-100β比較（P > 0.05）;治療后，左乙拉西坦治療患兒NSE、S-100β均低于地西泮治療患兒（P < 0.05），提示左乙拉西坦可有效改善患兒腦損傷，具有良好的腦保護(hù)作用。

綜上所述，左乙拉西坦可有效預(yù)防FS復(fù)發(fā)，藥物臨床應(yīng)用安全性高，不良反應(yīng)少，具有明顯的腦保護(hù)效果，且時間短，患兒依從性好，能提高患兒及其家庭的生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。同時，本研究亦存在一定的局限性，研究納入病例數(shù)量偏少，可能存在偏倚，后期應(yīng)擴(kuò)充樣本，深化研究，進(jìn)一步論證左乙拉西坦對小兒FS預(yù)防的臨床應(yīng)用療效。

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（收稿日期：2019-09-20 ?本文編輯：封 ? 華）