黃理,陳麗芬,藍婧,姚朝光,覃冬林,滿桂月,吳曉云,韋巍巍,黃云美

肝硬化屬各種慢性肝臟疾病發(fā)展晚期階段，流行病學調查顯示，其病因較多，國內多屬乙型、丙型、丁型病毒性肝炎，占60%～80%，主要表現(xiàn)為肝功能減退、門靜脈高壓；而肝硬化患者中伴食管胃靜脈曲張占30%～60%，尤其是終末期肝病者，食管胃靜脈曲張發(fā)生率高達80%～90%，其中30%～40%患者存在嚴重出血[1]。內鏡下治療是肝硬化食管靜脈曲張的首選治療方法，包括食管靜脈曲張?zhí)自g、食管靜脈曲張硬化劑注射術、胃底靜脈曲張組織膠注射術等。有資料顯示，食管靜脈曲張?zhí)自g、食管靜脈曲張硬化劑注射術治療肝硬化食管靜脈曲張療效均確切，3年生存率并無明顯區(qū)別，但前者更加簡便易行，術后并發(fā)癥少，靜脈曲張消失率高，已成為該病首選內鏡治療手段[2]。但有報道稱內鏡下套扎術后再出血率仍有8.3%左右[3]。目前有報道稱肝硬化食管靜脈曲張內鏡下治療后再出血受多因素的影響，包括門靜脈內徑、靜脈曲張嚴重程度等，但現(xiàn)階段關于上述因素對其內鏡下套扎術后早期再出血的影響尚存在爭議，尚無統(tǒng)一指導意見，再出血發(fā)生率也各不相同[4]?；诖?，本文主要納入197例肝硬化食管靜脈曲張患者為研究對象，開展回顧性分析，旨在進一步明確肝硬化食管靜脈曲張內鏡下治療后早期再出血的危險因素，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準，納入2013年11月至2018年11月我院收治的197例肝硬化食管靜脈曲張患者為研究對象，開展回顧性分析。197例患者中男142例，女55例，年齡18～85歲，平均年齡(54.26±10.26)歲。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《肝硬化中西醫(yī)結合診療共識》[5]中肝硬化診斷標準，并符合《食管胃靜脈曲張內鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案(2003年)》[6]中食管胃靜脈曲張診斷標準，經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學檢查、病理學確診；②行內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g，無手術禁忌癥，既往有分流手術、頸靜脈肝內門體分流術、賁門血管離斷術、脾切除手術中1種或2種治療史；③年齡>18歲；④在行內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g的同時，接受內鏡下食管靜脈曲張硬化劑注射等其他治療；⑤臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①伴嚴重肝性腦病、慢性腎功能不全、心肺功能不全；②伴肝細胞癌或其它惡性腫瘤病史；③存在肝腎綜合癥、血液病、冠心?。虎馨槌鲅獌A向，凝血酶原時間>25 s，血小板計數(shù)<20 000/mm3；⑤伴明顯黃疸，總膽紅素為正常值的3倍及以上；⑥合并精神障礙者。

1.3 內鏡下治療方案

所有患者均行內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g。術前，行常規(guī)檢查，禁食12 h，構建靜脈輸液通道，并采用EG590-WR電子胃鏡(富士能公司)進鏡確認靜脈曲張范圍、程度及是否存在活動性出血，定位套扎部位，安裝套扎器(Wilson-cook公司)。完畢后于食管內扎入套扎器，定位賁門上2～3 cm處曲張靜脈，確保套扎器前端與待套扎曲張靜脈對準，以齒狀線附近為起點，行套扎處理)，保證曲張靜脈與內環(huán)緊密結合，無縫隙。吸引器啟動后，若視野呈現(xiàn)一片紅色，證實待套扎的曲張靜脈已被負壓吸入內環(huán)內。旋轉器轉動，促使“O”形橡皮環(huán)自內環(huán)脫落，且于套扎靜脈球根部處固定。一旦“嘩啦”聲出現(xiàn)，證實成功結扎。接著往里打氣，使負壓解除，誘導已結扎靜脈自鏡管口脫離。明確未出血后行曲張靜脈再次套扎，按上述步驟，不同層面予以逐次螺旋狀套扎處理，一次結扎6～12點。術中，若有出血滲血情況發(fā)生，需行止血治療，局部噴灑去甲腎上腺素鹽水。術畢后退鏡。術后行常規(guī)心電監(jiān)護，囑其臥床靜休。術后24 h內禁飲食，術后24 h進流質飲食，72 h進半流質飲食，7 d后進普通飲食。

術前30 min，開始使用質子泵抑制劑，行常規(guī)抑酸治療；持續(xù)24 h微量泵入奧曲肽0.3 mg，維持3～5 d；排除心動過緩、心梗、低血壓等非選擇性β受體阻滯劑禁忌證者，予以普萘洛10 mg，2次/d，漸增劑量至最大耐受量；肝靜脈壓力梯度較基線水平下降≥10%或≤12 mmHg，則判斷為應答達標；另外，必要時予以甲氧氯普胺、昂丹司瓊等，行止吐治療。術后，若患者伴腹脹不適或胸骨后疼痛，且持續(xù)2～3 d，則予以鋁碳酸鎂片、西甲硅油等治療。

1.4 觀察指標

觀察肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血發(fā)生情況；收集患者一般資料(年齡、性別)、病理特征(病因、肝功能Child-Pugh分級等)、并統(tǒng)計實驗室檢查指標(血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、血鈉等)及影像學檢查指標(門靜脈內徑、脾臟厚度、血小板計數(shù)/門靜脈內徑)。分析患者內鏡下治療后早期再出血的危險因素。早期再出血判定標準[7]：內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g后24 h起至術后14 d內，再次出現(xiàn)黑便或嘔血，或胃管內有血性液體，且紅細胞壓積、血紅蛋白呈進行性下降趨勢，或臨床伴低血容量休克證據(jù)需輸血。按照術后早期再出血發(fā)生狀況，將所有患者分為再出血組與未出血組。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血發(fā)生情況比較

197例肝硬化食管靜脈曲張患者中，有31例患者發(fā)生術后早期再出血，占15.74%；166例患者未出血，占84.26%。

2.2 影響肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血的單因素分析

單因素分析結果顯示，肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血與首次套扎、套扎點數(shù)、靜脈曲張數(shù)量、白蛋白、血鈉、脾臟厚度有明顯相關性(P<0.05)，見表1。

表1 影響肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血的單因素分析

2.3 肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血的多因素Logistic回歸分析

以內鏡下治療后早期是否再出血為因變量，以上述存在差異的單因素指標為自變量，納入Logistic回歸分析模型，其中套扎點數(shù)(個)、曲張靜脈數(shù)量(條)、白蛋白(g/L)、血鈉(mmol/L)及脾臟厚度(cm)為計量資料，均符合自變量Logit(P)線性要求，以原數(shù)據(jù)直接納入多因素分析，是否首次套扎指標為計數(shù)資料，以二分類賦值帶入(賦值：否=0，是=1)，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，首次套扎、套扎點數(shù)、靜脈曲張數(shù)量、白蛋白、血鈉、脾臟厚度是患者內鏡下治療后早期再出血的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 內鏡下治療后早期再出血的多因素Logistic回歸分析

3 討論

內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g主要經(jīng)套扎使組織發(fā)生凝固性壞死、脫落，經(jīng)消除出血部位黏膜下層，控制食管靜脈曲張破裂出血，操作簡便，創(chuàng)傷小，止血率高，術后恢復快，在肝硬化食管靜脈曲張治療中具有重要的應用價值。但國外報道稱內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g后早期再出血發(fā)生率高達7.80%[8]。劉丙菊[9]等也發(fā)現(xiàn)術后近期再出血率高達9%～19%。本研究結果顯示，197例肝硬化食管靜脈曲張患者術后早期再出血率為15.74%，這與上述國內研究報道相符。

目前，關于肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血危險因素，既往研究報道較多，但尚未形成統(tǒng)一定論。既往報道稱肝功能Child-Pugh C級是內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g后早期再出血的獨立危險因素，多因Child-Pugh C級者凝血時間延長，術后套扎靜脈內血栓難以形成，易形成淺表潰瘍，誘發(fā)術后早期再出血[10]。但國外有研究報道肝功能Child-Pugh分級與術后早期再出血無顯著相關[11]。揭方榮等[12]也報道大量腹水、門靜脈血栓形成、白蛋白下降、血紅蛋白降低、活化部分凝血活酶時間均為早期再出血獨立危險因素。而本研究結果表明，術后早期再出血與肝功能Child-Pugh分級、食管靜脈曲張嚴重程度、腹水、活化部分凝血活酶時間、天門冬氨酸氨基轉移酶無明顯關聯(lián)，可能與樣本量少、研究對象納入和排除標準不一(排除合并肝細胞癌或其他惡性腫瘤者，納入既往有分流術、賁門血管離斷術、脾切除手術、賁門血管離斷術治療史者)有關。

本研究結果顯示，靜脈曲張數(shù)量、首次套扎是肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血的獨立影響因素，多因食管曲張靜脈套扎數(shù)量越多，相應存在出血表現(xiàn)的曲張血管越多，側面證實了門靜脈壓力升高者術后再出血風險較高，且術后形成的淺表潰瘍面積隨之擴大，進一步使再出血風險增加。Sheibani S等[13]證實內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g后早期再出血多源于套扎處未愈潰瘍，而套扎部位越多，所致潰瘍越多。通常內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g后1～2 周左右，橡膠圈套扎部位壞死、脫落，套扎部位黏膜形成淺表潰瘍，黏膜下層逐漸呈纖維化，導致黏膜下層組織結構致密?？梢?，隨著套扎次數(shù)的增加，套扎部位黏膜下組織結構逐漸致密，食管曲張靜脈再次暴露風險下降，多次套扎者術后早期再出血率降低。另外，非首次套扎者對病情有一定認識，依從性較好，首次套扎后遵醫(yī)囑服用普萘洛爾預防再出血，未出現(xiàn)再次出血征象時預防性套扎，至曲張靜脈消失。因此，與首次套扎者相比，多次套扎者術后早期發(fā)生再出血風險較低。

本研究結果顯示，套扎點數(shù)是肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血的獨立影響因素，這與Bledar K等[14]研究結論相符。內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g主要經(jīng)結扎曲張靜脈，誘導套扎處靜脈血管缺血、狹窄，使血管閉塞后呈纖維化，最終達止血效果。套扎所致潰瘍面往往需2～3周方可完全愈合，其再出血可能性雖較小，但套扎后潰瘍所致出血應引起重視。有資料顯示，內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g套扎點數(shù)處于6～21之間，這與本研究中套扎點數(shù)分布基本相似。Pant C等[15]報道套扎點增多，會導致潰瘍產(chǎn)生增多，增加術后早期再出血風險。Villanueva等[16]也認為套扎點數(shù)、食管靜脈曲張嚴重程度均是內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g后早期再出血的獨立危險因素，多因靜脈曲張越嚴重，所需套扎點數(shù)越多，導致術后早期再出血風險增加。本研究中，實施內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g時，并非完全依據(jù)靜脈曲張嚴重程度選用套扎點數(shù)，而按所選用套扎器械選擇套扎點數(shù)，并未發(fā)現(xiàn)靜脈曲張嚴重程度與術后早期再出血率存在明顯相關，因此對于套扎點數(shù)是否會增加術后早期再出血風險仍需深入調查研究。

本研究結果顯示，白蛋白、血鈉是肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血的獨立影響因素。肝臟為白蛋白合成的關鍵器官，肝硬化促使白蛋白合成下降，患者食欲欠佳，飲食攝入不足，會進一步加重肝病病情。有報道稱白蛋白與肝硬化病情呈負相關，以31.5 g/L為分界，>31.5 g/L屬術后早期再出血保護因素[17]。Bonilha DQ等[18]發(fā)現(xiàn)以白蛋白濃度28.5 g/L為分界，而倪猛等[19]認為以白蛋白濃度25 g/L為分界，證實白蛋白較高時對內鏡下治療者具有保護作用。可見，增加肝硬化食管靜脈曲張患者血中自蛋白濃度在術后早期再出血預防中具有重要意義。而肝臟功能減退時，肝臟合成白蛋白功能減低，血鈉下降，分析其原因，主要表現(xiàn)在三個方面：①伴明顯肝臟損傷，易發(fā)生Na+-K+-ATP酶功能障礙，導致細胞內鈉釋放減少；②過度腹瀉、嘔吐、利尿，或長期限制鹽飲食，或大量放腹水，會導致鈉丟失嚴重；③患者體內心房鈉尿肽、抗利尿激素、醛固酮等無法被肝臟有效代謝，容易出現(xiàn)稀釋性低鈉。葉營等[20]報道血鈉與術后早期再出血率呈負相關，這與本研究結論相似。

本研究發(fā)現(xiàn)，脾臟厚度是患者內鏡下治療后早期再出血的獨立影響因素，這與黃鶴等[21]研究結論相符。通過胃冠狀動脈，食管下段及胃底靜脈血流直接回流至門靜脈主干，因其與門靜脈距離最近，基于胸腔負壓等因素干擾下，受門靜脈高壓影響較大。而臨床上往往經(jīng)測量脾臟厚度、門靜脈內徑等指標來反映門靜脈壓力高低。郭蕓蕾等[22]報道稱門靜脈內徑增大，脾臟厚度增加，食管胃靜脈曲張程度越嚴重，早期再出血危險性越大。但也有報道稱術后早期再出血與門靜脈內徑無直接關系，這與本結論相符，提示僅依賴門靜脈內徑增大評估患者術后再出血發(fā)生風險，結果并不可靠，往往需結合胃左靜脈血流方向、離肝血流速度等指標進行綜合評估[23]。肝硬化者繼發(fā)脾功能亢進，可能與門靜脈壓高導致脾臟長期淤血有關，會誘發(fā)外周血血小板、白細胞減少，而本研究中再出血組與未出血組之間血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)并無明顯差異，說明僅依靠血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)來評估早期再出血的發(fā)生，其結果并不可靠。

綜上，靜脈曲張數(shù)量、首次套扎、套扎點數(shù)、白蛋白、血鈉、脾臟厚度均是肝硬化食管靜脈曲張患者內鏡下治療后早期再出血的獨立影響因素，對預測患者內鏡下治療后早期再出血具有重要的臨床價值，臨床上應引起足夠重視。