呂歷,余細(xì)球

兒童克羅恩病的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，該病的病情通常較成人更嚴(yán)重，并可與生長發(fā)育遲緩、青春期延遲、體質(zhì)指數(shù)下降、營養(yǎng)不良和需要手術(shù)有關(guān)。生物制劑，特別是英夫利昔單抗(IFX)和阿達木單抗(ADA)等藥物已用于治療兒童IBD。但對于生物制劑在治療兒童CD過程中的長期療效及安全性缺乏臨床指南，現(xiàn)回顧分析我院1例長期使用英夫利昔治療的難治性兒童克羅恩病患者的臨床資料，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，總結(jié)生物制劑治療難治性兒童克羅恩病的長期療效與并發(fā)癥。

1 病例資料

患者男性，13歲，2014年7月28日因反復(fù)腹痛、腹瀉2月余入住我科，無發(fā)熱、盜汗等不適，既往肛瘺史8年余。體查: 全身皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大。無肝掌、蜘蛛痣、皮下出血點。心肺聽診未見異常。腹平坦，軟，全腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未捫及，肝區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性，腸鳴音活躍。

實驗室檢查：ESR 58 mm/h CRP 97 mg/L，全消化道鋇餐示：回腸末端狹窄，鋇劑充盈不全。腸鏡檢查示：回腸黏膜及升結(jié)腸多發(fā)潰瘍、充血糜爛，覆黃白苔，假性息肉形成，部分黏膜呈“鋪路石樣改變”(見圖1)。病理結(jié)果：(回腸末端、升結(jié)腸)黏膜慢性炎、糜爛炎性，肉芽組織形成。小腸CT：左中上腹部小腸、回腸末端、升結(jié)腸腸壁彌漫性不規(guī)則增厚，息肉樣充盈缺損改變。

診斷及治療經(jīng)過：綜合患者臨床癥狀、體征及實驗室、影像學(xué)及腸鏡檢查及病理結(jié)果，診斷克羅恩病(回結(jié)腸型，蒙特利爾分類：A1 L3 B2)。起初給予“美沙拉嗪+醋酸潑尼松”口服，癥狀有所緩解，但后來癥狀仍反復(fù)發(fā)作，與患者家屬溝通后于2015年2月5日給予英夫利西單抗(IFX)治療，患者體重約51 kg，按5 mg/kg用量，予300 mg英夫利西單抗靜脈治療(0、2、6 周)后患者癥狀改善明顯，腹痛腹瀉次數(shù)明顯減少。2015年4月5日開始按1次/8周來維持治療，并建議患者每半年復(fù)查腸鏡檢查，但患者因心理負(fù)荷大，情緒消極，多次拒絕腸鏡檢查，反復(fù)勸說后2016年5月9日復(fù)查腸鏡示：回結(jié)腸潰瘍較前明顯好轉(zhuǎn)(見圖2)。后繼續(xù)按1次/8周來維持治療，但2017年7月患者外院行MRI檢查后出現(xiàn)腹痛腹瀉癥狀明顯加重，伴粘液血便，伴發(fā)熱(見圖3),為緩解癥狀，與家屬商議后決定重新啟動英夫利西治療(重新按0.2.6.8方案，治療量仍為300 mg)，后患者癥狀再次重新緩解，目前持續(xù)IFX每8周1次治療中。

圖1 回腸末端(2014-08-01) 圖2 回腸末端(2016-05-09) 圖3 回盲部(2017-07-24)

2 討論

克羅恩病(Crohn disease，CD)是一種可累及全消化道的慢性非特異性肉芽腫性病，兒童CD患者占總CD患者的25%，其高發(fā)年齡為學(xué)齡期和青春期早期, 診斷有年輕化的趨勢[1]。對于兒童CD，其除了具有成人CD常見的反復(fù)腹痛、腹瀉、肛門病變等臨床表現(xiàn)外，還具有生長發(fā)育遲緩、青春期延遲、體質(zhì)指數(shù)下降、影響心理健康、營養(yǎng)不良和需要手術(shù)等特點，本例兒童CD患者即因為長期腹痛腹瀉，致情緒低落、消極，影響其心理健康成長。

生物制劑療法徹底改變了CD的治療策略及疾病過程，與傳統(tǒng)治療方法最大的不同點在于，后者是以控制臨床癥狀為其觀察終點，前者則以改觀疾病為其最終治療目標(biāo)。在我國，抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)藥物，英夫利昔單抗(IFX)和阿達木單抗(ADA)已被批準(zhǔn)用于治療兒童IBD，IFX是目前最常用的生物制劑[2]，ADA是完全重組人源性IgG1型抗TNF 單克隆抗體，作用機制與IFX相同。目前IFX和ADA在治療兒童IBD中的作用已經(jīng)被更新在最新的歐州炎癥性腸病協(xié)會(ECCO)/歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)協(xié)會(ESPGHAN)共識指南中[3]。新型生物制劑維多珠單抗(VDZ)是一種全人源化單克隆抗體，阻斷淋巴細(xì)胞遷移，2014年被FDA批準(zhǔn)用于治療成人IBD，尤特克單抗(UST)則是一款完全人源的IL-12和IL-23拮抗劑，2017年亦被FDA批準(zhǔn)用于治療成人CD，目前關(guān)于VDZ和UST治療兒童CD的報道也開始逐漸增多[4-5]。

在ECCO / ESPGHAN指南發(fā)布后，一些研究分析了IFX誘導(dǎo)兒童CD的維持緩解。這些研究主要通過評價兒童CD的活動性指數(shù)(PCDAI)，有無腹部手術(shù)，住院率、生長參數(shù)及內(nèi)鏡下病變的評分(SES-CD)。Nobile[6]等人評價了IFX的療效，不僅評價其臨床及實驗室數(shù)據(jù)，而且評價了內(nèi)鏡下評分，在這組兒童CD患者中，84%患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)，22%患者達到黏膜愈合，44%患者內(nèi)鏡下評分得到改善。Vahabnezhad[7]等人進行了一個關(guān)于IFX治療兒童IBD的長期回顧性分析，在這項研究中，72%的CD患者接受了IFX劑量增加或頻率增加，并長期隨訪達5年。在這個隊列中，4%的兒童CD患者為無應(yīng)答者，39%持續(xù)緩解，62%需要增強劑量(增加劑量或頻率)，38%是次要的無反應(yīng)者(即起初緩解，后未持續(xù)緩解)。Grover等人[8]探究IFX治療兒童CD患者的維持緩解時間。他們已經(jīng)證實，IFX治療后持續(xù)緩解時間達到3年的的累計概率高達70%。 特別是，60%獲得初始應(yīng)答的患者持續(xù)緩解的時間中位數(shù)為2.83年，而40%患者表現(xiàn)為反應(yīng)缺失，重新治療后37%的患者再次獲得了應(yīng)答，而63%的患者沒有重新獲得應(yīng)答。此處在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)使用英夫利昔單抗可顯著改善平均身高和C-反應(yīng)蛋白，此外他們證明早期使用IFX將獲得更多的臨床收益。英夫利昔單抗不僅可以拮抗TNF-α對軟骨細(xì)胞的不良作用, 還可升高IGF-1、IGFBP-3水平。 此外, 英夫利昔單抗可以延長糖皮質(zhì)激素的停用時間, 對生長具有正向的作用，這提示兒童CD的生物治療可以降低持續(xù)性生長受限的發(fā)生率, 治療時間尤為關(guān)鍵。與升階梯治療、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)方案相比, 英夫利昔單抗降階梯治療對增加體重質(zhì)量具有最佳效應(yīng)[9]。Choi等[10]報道IFX治療兒童CD失敗的原因與血清IFX濃度有關(guān)，維持最佳IFX治療濃度對于維持緩解和實現(xiàn)良好的臨床結(jié)果非常重要。一些研究報道阿達木單抗[11]可改善疾病和促進生長，早期應(yīng)用ADA治療可達到更佳的臨床緩解和生長追趕。

Schneide等[4]研究了新型生物制劑VDZ在抗TNF-α藥物治療失敗的兒童CD患者中的作用，結(jié)果顯示VDZ可有效治療抗TNF-α藥物治療失敗的兒童CD患者。關(guān)于UST在兒童CD患者中的作用，Dayan等[5]大范圍收集分析了已使用UST的兒童CD患者，數(shù)據(jù)表明UST對兒童CD患者是安全且有效的，但限于目前全世界使用UST的兒童CD患者太少，仍需要大樣本的臨床對照試驗數(shù)據(jù)來驗證這些觀察結(jié)果。

抗TNF-α藥物(IFX和ADA)的不良反應(yīng)有急性輸液反應(yīng)、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、嚴(yán)重或機會感染的風(fēng)險增加，及潛在惡性腫瘤風(fēng)險。急性輸液反應(yīng)與遲發(fā)性超敏反應(yīng)主要與抗TNF-α藥物的抗體有關(guān)，可以通過適當(dāng)治療進行改善。輸液前用藥似乎不能阻止急性輸液反應(yīng)的發(fā)生[12-13]。在Vahabnezhad等[5]的研究中，輸液反應(yīng)發(fā)生率為14%，2%的患者發(fā)生遲發(fā)性超敏反應(yīng)，而2%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)性感染;這些不良反以上導(dǎo)致抗TNF-α藥物治療中斷。這些治療中斷的CD和UC中，散發(fā)性銀屑病皮疹(n=1)，感覺異常(n=1)，狼瘡樣反應(yīng)(n=1)和癲癇發(fā)作(n=1)。Szymanska[14]的回顧性分析中，110例使用IFX和ADA治療的兒童CD患者中有67例發(fā)生不良反應(yīng)。報道最常見的副作用特別是貧血(24%)和輕微感染(12.7%)尤其是呼吸道和胃腸道感染，此外，他們報告了蕁麻疹1.8%，白細(xì)胞減少癥4.5%，中度輸液反應(yīng)7.3%。Courbette等[15]回顧分析了接受IFX治療的123例兒童CD和24例兒童UC患者,有13.6%的患者發(fā)生了銀屑病?？偠灾?，抗TNF-α藥物治療期間最普遍的不良反應(yīng)是急性輸液反應(yīng)，其通常導(dǎo)致治療中斷，以致其中一些患者從IFX轉(zhuǎn)向ADA，嚴(yán)重的不良反應(yīng)是罕見的。對于新型生物制劑，截止目前VDZ和UST治療兒童IBD的不良反應(yīng)罕見的,僅有少量輸液反應(yīng)[4-5]，但未來仍需長期數(shù)據(jù)來識別長期使用的風(fēng)險。

3 總結(jié)

CD患者的病因尚不明確，但免疫紊亂在CD的發(fā)展中扮演著重要作用，在過去十年，兒童CD患者越來越多，對CD治療策略已從具有多種抗炎或免疫調(diào)節(jié)機制的小分子化學(xué)劑轉(zhuǎn)變?yōu)椴捎冕槍μ禺愋悦庖?炎性反應(yīng)分子靶點的生物學(xué)療法時代。生物學(xué)療法因為以改觀疾病為其最終治療目標(biāo)，將越來越被重視。臨床工作中應(yīng)根據(jù)兒童患者年齡、生長情況、病情持續(xù)時間、有無腸外并發(fā)癥等為每一位患者設(shè)定個性化、合理有效的生物治療方案，對患者意義重大。