彭貴琴 陳萬(wàn)一

摘 要 目的：挖掘奧希替尼不良事件（ADEs）信號(hào)，為其臨床用藥安全提供參考。方法：采用報(bào)告比值比法（ROR）和貝葉斯判別可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）對(duì)美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中2015年11月-2018年6月報(bào)告數(shù)≥3的奧希替尼相關(guān)ADEs報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和信號(hào)檢測(cè)。結(jié)果與結(jié)論：共挖掘到奧希替尼相關(guān)ADEs報(bào)告2 044份，其中涉及的女性患者（1 285例）多于男性（615例）；報(bào)道年齡以45～64歲（228例）、65～74歲（241例）、≥75歲（248例）為主；上報(bào)人員以醫(yī)師（887例）最多。ROR法和BCPNN法分別挖掘到奧希替尼ADEs信號(hào)63、57個(gè)，后者所得信號(hào)均與前者重疊。所得信號(hào)包含藥品說(shuō)明書已記載的皮膚毒性（皮炎、皮疹、皮膚干燥、脆甲、指甲功能異常、甲溝炎）、胃腸道反應(yīng)（食欲減退、腹瀉、口腔黏膜炎）、呼吸系統(tǒng)疾病（間質(zhì)性肺炎、非感染性肺炎）、血液系統(tǒng)疾?。ㄑ“逵?jì)數(shù)降低、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少）、血管事件（肺栓塞、深靜脈血栓）、QTc間期延長(zhǎng)等[ROR值為2.04～56.70，信息分?jǐn)?shù)（IC）值為0.97～4.43]，以及藥品說(shuō)明書未提及的新的可疑信號(hào)如肝損害、腦梗死、低鈉血癥、房顫、腎損害、脫水、味覺(jué)障礙等（ROR值為2.06～161.74，IC值為1.00～4.58）。臨床在使用奧希替尼的過(guò)程中，除密切關(guān)注指（趾）甲毒性、間質(zhì)性肺炎、QTc間期延長(zhǎng)等已知的安全問(wèn)題外，也應(yīng)警惕肝損害等潛在ADEs的發(fā)生，以保證用藥安全。

關(guān)鍵詞 美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)；奧希替尼；藥品不良事件；信號(hào)檢測(cè)；數(shù)據(jù)挖掘

Data Mining and Analysis of Safety Signals of Osimertinib after Marketing

PENG Guiqin，CHEN Wanyi（Chongqing Key Laboratory of Translational Research for Cancer Metastasis and Individualized Treatment， Chongqing University Cancer Hospital & Chongqing Cancer Institute & Chongqing Cancer Hospital， Chongqing 400030， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To mine the signals of osimertinib adverse drug event （ADEs） and to provide reference for clinical drug safety. METHODS： By reporting odd ratio （ROR） and Bayesian confidence propagation neural network （BCPNN） algorithms， data mining and signal detection were carried out on osimertinib-related ADEs reports with case number ≥3 reported by American Adverse Event Reporting System （FAERS） from Nov. 2015 to Jun. 2018. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 2 044 osimertinib-related ADEs were found， among which the female （1 285 cases） was more than the male （615 cases）， mainly aged 45-64 years （228 cases）， 65-74 years （241 cases）， ≥75 years （248 cases）； most of reporters were physicians （887 cases）. A total of 63 and 57 osimertinib ADEs signals were mined by ROR and BCPNN methods， and the latter signals overlapped with the former. The obtained signals included skin toxicity （dermatitis acneiform， rash， dry skin， onychoclasis， nail disorder， paronychia）， gastrointestinal tract reaction （decreased appetite， diarrhea， stomatitis）， respiratory diseases （interstitial pneumonia， pneumonia）， hematological diseases （platelet count decreased， white blood cell count decreased， neutrophil count decreased）， vascular events （pulmonary embolism， deep vein thrombosis）， electrocardiogram QT prolonged （RORs were 2.04-56.70， ICs were 0.97-4.43）， all of which had been recorded in drug instructions； obtained signals also included new suspicious signals not indicated in the drug instructions， such as liver damage， cerebral infarction， hyponatremia， atrial fibrillation， renal impairment， dehydration， dysgeusia， and so on （RORs were 2.06-161.74， ICs were 1.00-4.58）. In clinical use of osimertinib， besides paying close attention to known safety problems such as nail toxicity of finger （toe） and rash， interstitial pneumonia， electrocardiogram QT prolonged， we should also be alert to the occurrence of potential ADEs such as liver damage to ensure drug safety.

KEYWORDS American Adverse Events Reporting System； Osimertinib； Adverse drug reaction； Signal detection； Data mining

肺癌是目前全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%，且早期不易發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)多為中晚期，患者已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。靶向治療較全身化療可顯著延長(zhǎng)中晚期肺癌患者的生存期，且有助于提高其生存質(zhì)量[2]。在NSCLC患者的致癌驅(qū)動(dòng)基因中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因的突變比例最高，約為50.2%[3]，針對(duì)該基因突變的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床。在其長(zhǎng)達(dá)十余年的臨床應(yīng)用摸索中，研究人員發(fā)現(xiàn)大部分使用EGFR-TKI的患者在經(jīng)過(guò)9～13個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期之后，便可能會(huì)發(fā)生耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，其中EGFR基因T790M位點(diǎn)突變引發(fā)的耐藥最為常見(jiàn)[2]。奧希替尼是由英國(guó)AstraZeneca公司研發(fā)的能夠同時(shí)針對(duì)EGFR基因初始突變和T790M位點(diǎn)突變的第三代EGFR-TKI，該藥于2017年5月在我國(guó)批準(zhǔn)上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR基因T790M位點(diǎn)突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床治療[4]。研究證實(shí)，奧希替尼克服了腫瘤細(xì)胞對(duì)第一、二代EGFR-TKI耐藥的問(wèn)題，患者在早期的臨床研究中獲得了顯著的臨床療效并具有較好的耐受性[5-6]。

盡管奧希替尼上市前的臨床研究已報(bào)道了腹瀉、皮疹、皮膚干燥和指（趾）甲毒性等常見(jiàn)藥品不良事件（ADEs）[5-6]，但由于樣本量小、試驗(yàn)對(duì)象準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格和隨訪時(shí)間較短等因素的限制，使得部分遲發(fā)、罕見(jiàn)的ADEs難以被發(fā)現(xiàn)，故上述臨床研究尚不能全面反映藥品上市后的實(shí)際安全性風(fēng)險(xiǎn)。隨著該藥臨床應(yīng)用的日益廣泛，其上市后ADEs監(jiān)測(cè)與分析對(duì)完善該藥的安全性數(shù)據(jù)顯得尤為重要。為此，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中的奧希替尼相關(guān)ADEs報(bào)告進(jìn)行匯總、分析，探索其上市后的安全性問(wèn)題，以期為臨床安全合理地使用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及獲取

FAERS收集了發(fā)生在美國(guó)境內(nèi)外的用藥相關(guān)自發(fā)性安全報(bào)告及上市后的臨床研究報(bào)告，其所有ADEs數(shù)據(jù)均采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）的首選語(yǔ)（PT）進(jìn)行編碼。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)自2004年開(kāi)始對(duì)外公開(kāi)，并按季度進(jìn)行更新。截至2018年第二季度，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)累計(jì)報(bào)告數(shù)已超過(guò)九百萬(wàn)份，其數(shù)據(jù)量極大，可有效用于藥品上市后安全性風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)[7]。本研究利用OpenFDA分析工具（https：//open.fda.gov/drug/event/），直接提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)構(gòu)化的ADEs報(bào)告信息。檢索詞為奧希替尼通用名“Osimertinib”，檢索變量包括患者性別、年齡、上報(bào)人員職業(yè)等，檢索時(shí)限為2015年11月（即美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧希替尼上市時(shí)間）到2018年6月，去除重復(fù)報(bào)告（即報(bào)告號(hào)相同者）后，得到與目標(biāo)藥品相關(guān)的ADEs報(bào)告。

1.2 信號(hào)檢測(cè)方法

比值失衡測(cè)量法是目前最常用的ADEs信號(hào)挖掘方法，可分為頻數(shù)法及貝葉斯法兩大類，前者包括報(bào)告比值比法（ROR）、比例報(bào)告比值比法（PRR）等，后者包括貝葉斯判別可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）和伽瑪泊松分布縮減法（GPS）等[8]。為提高結(jié)果的可靠性，本研究采用ROR法和BCPNN法進(jìn)行聯(lián)合分析。有研究指出，當(dāng)報(bào)告數(shù)<3時(shí)，對(duì)ADEs信號(hào)挖掘的意義不大[9]，故本研究?jī)H對(duì)報(bào)告數(shù)≥3的ADEs進(jìn)行分析。上述兩種算法均基于2×2四格表[8]（見(jiàn)表1），其信號(hào)檢測(cè)算法[10]見(jiàn)表2。

2 結(jié)果

2.1 ADEs報(bào)告基本情況

在納入分析的3 953 484份ADEs報(bào)告中，共提取得到奧希替尼相關(guān)ADEs報(bào)告2 044份。其中涉及的女性患者（1 285例，62.87%）多于男性（615例，30.09%）；未報(bào)道患者年齡的ADEs占63.21%，報(bào)道年齡的以45～64歲（228例，11.15%）、65～74歲（241例，11.79%）、≥75歲（248例，12.13%）的中老年為主；ADEs上報(bào)人員以醫(yī)師（887例，43.40%）、消費(fèi)者（566例，27.69%）居多，詳見(jiàn)表3。

2.2 ADEs信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

ROR法共檢出奧希替尼ADEs信號(hào)63個(gè)，BCPNN法共檢出奧希替尼ADEs信號(hào)57個(gè)；后者所得ADEs信號(hào)均與前者重疊。信號(hào)強(qiáng)度（即ROR值和IC值）排序前50位的ADEs中，除說(shuō)明書已提示的甲溝炎、脆甲、間質(zhì)性肺炎、皮炎等陽(yáng)性信號(hào)（ROR值為2.04～56.70，IC值為0.97～4.43）外，還檢測(cè)出肝損害、腦梗死、低鈉血癥、房顫、腎損害、脫水、味覺(jué)障礙等新的可疑信號(hào)（ROR值為2.06～161.74，IC值為1.00～4.58），詳見(jiàn)表4。

3 討論

目前，全球范圍內(nèi)尚未建立ADEs信號(hào)檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，常用的信號(hào)挖掘方法為比值失衡測(cè)量法。其中，頻數(shù)法計(jì)算簡(jiǎn)單、靈敏度高，但在報(bào)告數(shù)量較少的情況下容易產(chǎn)生假陽(yáng)性信號(hào)；貝葉斯法雖穩(wěn)定性好，但計(jì)算復(fù)雜、信號(hào)檢出時(shí)間相對(duì)滯后[8]。采用不同的信號(hào)挖掘方法可有效提高ADRs信號(hào)檢測(cè)的靈敏度和特異度，并有助于降低假陽(yáng)性率[11]。為此，本研究同時(shí)使用了ROR法和BCPNN法，以提高信號(hào)檢測(cè)結(jié)果的可靠性。

3.1 ADEs概況

本研究通過(guò)對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中奧希替尼相關(guān)ADEs綜合分析后發(fā)現(xiàn)：（1）與奧希替尼說(shuō)明書警示內(nèi)容一致的ADEs信號(hào)包括：皮膚病（皮炎、皮疹、皮膚干燥、脆甲、指甲功能異常、甲溝炎）、胃腸道疾?。ㄊ秤麥p退、腹瀉、口腔黏膜炎）、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄩg質(zhì)性肺炎、非感染性肺炎）、血液系統(tǒng)疾?。ㄑ“逵?jì)數(shù)降低、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少）、血管事件（肺栓塞、深靜脈血栓）、QTc間期延長(zhǎng)等。（2）奧希替尼說(shuō)明書尚未收錄的新的ADEs信號(hào)有：肝功能異常、腦梗死、低鈉血癥、房顫、腎損害、脫水、味覺(jué)障礙等。由于部分信號(hào)值較高且藥品說(shuō)明書已有提示的ADEs（如甲溝炎、脆甲、皮炎、皮膚干燥等）危害相對(duì)較小，故本研究重點(diǎn)針對(duì)嚴(yán)重的ADEs（即致死、致畸、致癌、致出生缺陷、致住院時(shí)間延長(zhǎng)等）及新的非預(yù)期信號(hào)（即藥品說(shuō)明書未提及的ADEs）進(jìn)行分析。

3.2 間質(zhì)性肺炎

間質(zhì)性肺炎是導(dǎo)致奧希替尼終止治療的嚴(yán)重的ADEs之一。本研究檢出該ADEs的信號(hào)強(qiáng)度較為突出（ROR=28.82，IC=4.43）。臨床研究顯示，該ADEs發(fā)生率為3.3%，其中0.5%危及生命[12]。地域分布研究結(jié)果顯示，該ADEs在日本人群中的發(fā)生率相對(duì)更高，達(dá)9%；而在非日本亞裔人群中的發(fā)生率與白人相當(dāng)，約為4%[6]。此外有研究指出，在使用奧希替尼前使用程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑或兩者同時(shí)使用是導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13]。Ahn MJ等[14]報(bào)道，同時(shí)使用奧希替尼和度伐單抗的患者間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率高達(dá)38%，考慮可能與PD-1抑制劑增強(qiáng)了淋巴T細(xì)胞CD8+的免疫學(xué)活性有關(guān)。使用奧希替尼后發(fā)生間質(zhì)性肺炎的中位時(shí)間為34.5 d（4～114 d）[15]。間質(zhì)性肺炎發(fā)生后，一般需停用奧希替尼，并同時(shí)接受包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的支持治療[6]。相關(guān)病例報(bào)道指出，有NSCLC患者在使用奧希替尼（80 mg/d）發(fā)生間質(zhì)性肺炎后，停用奧希替尼，并使用潑尼松龍[0.5 mg/（kg·d）]處理28 d后，再次使用奧希替尼（40 mg/d），同時(shí)潑尼松龍逐漸減量至5 mg/d維持治療，該患者未再發(fā)生間質(zhì)性肺炎[16]。奧希替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的確切機(jī)制尚不完全清楚，推測(cè)可能是奧希替尼在抑制腫瘤組織EGFR蛋白表達(dá)的同時(shí)，抑制了氣管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，并減弱了機(jī)體對(duì)損傷的自我修復(fù)能力，從而進(jìn)一步加重了患者肺損傷[17]。因此筆者建議，在使用奧希替尼的過(guò)程中，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者相關(guān)臨床癥狀，盡早發(fā)現(xiàn)并對(duì)癥治療。

3.3 QTc間期延長(zhǎng)

QTc間期延長(zhǎng)可能誘發(fā)致命性的心律失常，并引起心源性猝死，這是奧希替尼已知的另一嚴(yán)重ADEs。本研究檢出該ADEs的信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)（ROR=8.53，IC=2.72）。歐洲藥品管理局（EMA）報(bào)告指出，奧希替尼導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率約為4%，其嚴(yán)重程度多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)發(fā)生率為1%[18]。動(dòng)物研究結(jié)果提示，QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生機(jī)制與該藥阻斷磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號(hào)通路有關(guān)[18]。引起QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素包括機(jī)體電解質(zhì)（鉀、鎂、鈣）紊亂、藥物相互作用、心力衰竭、左心室肥大、心動(dòng)過(guò)緩、緊張、低體溫、甲狀腺功能減低、有猝死及QTc間期延長(zhǎng)家族史等[19]。在使用奧希替尼時(shí)，應(yīng)避免聯(lián)用具有相互作用的環(huán)孢素A、酮康唑、紅霉素、維拉帕米、他克莫司等藥物，此外還應(yīng)注意胺碘酮、多潘立酮、三環(huán)類抗抑郁藥、喹諾酮類抗菌藥物、昂丹司瓊等的聯(lián)用也有可能會(huì)增加奧希替尼致QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此，在使用奧希替尼的過(guò)程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對(duì)奧希替尼致QTc間期延長(zhǎng)的防范意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)高?；颊叩谋O(jiān)護(hù)（包括監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、心電圖、心臟彩超等指標(biāo)），并密切關(guān)注聯(lián)合用藥。

3.4 肝損害

值得注意的是，本研究檢出了與肝損害相關(guān)的新的非預(yù)期信號(hào)，包括肝功能異常、肝臟病變、轉(zhuǎn)氨酶升高（ROR為5.02～11.68，IC為1.88～3.13）等。目前，奧希替尼藥品說(shuō)明書尚未提及上述ADEs，但在AURA2研究中，已觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等藥物性肝損害，其中Ⅲ級(jí)肝損害發(fā)生率低于1%，未見(jiàn)Ⅳ級(jí)肝損害發(fā)生[20]。有文獻(xiàn)報(bào)道，NSCLC患者在使用奧希替尼（80 mg/d）1個(gè)月后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，停用10 d后肝功能恢復(fù)正常；重新使用奧希替尼（40 mg/d）1周后再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高[21]。Hirabayashi R等[22]也報(bào)道，NSCLC患者在使用奧希替尼（80 mg/d）15 d后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高，停用后其肝功能恢復(fù)正常，重新減量使用奧希替尼（40 mg/d）3 d后再次出現(xiàn)肝毒性；隨后調(diào)整該患者的用藥方案：以小劑量起始，逐漸增加至40 mg/d的維持劑量（即第1天給予0.1 mg，第3天0.2 mg，第5天0.5 mg，第7天1 mg，第9天2 mg，第11天5 mg，第13天10 mg，第15天20 mg，第17天后以40 mg維持）治療6個(gè)月，在維持治療期間未再出現(xiàn)肝損害。目前奧希替尼導(dǎo)致藥物性肝損害的機(jī)制尚不明確，可能與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞色素P450（CYP）酶編碼基因的多態(tài)性有關(guān)[23]。同類藥物中，吉非替尼、克唑替尼的藥品說(shuō)明書均提示其可致肝功能異常，但此類肝損害是否為EGFR-TKI類藥物共有的ADEs，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。由于奧希替尼主要經(jīng)肝臟CYP3A酶代謝，因此在治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用CYP3A抑制劑，以避免藥物在肝臟內(nèi)大量蓄積，導(dǎo)致肝損害的發(fā)生[24]。

3.5 腦梗死

本研究雖檢測(cè)到腦梗死的ADEs信號(hào)（ROR=3.42，IC=1.48），且在AURA2研究中亦觀察到相關(guān)ADEs[20]，但尚未見(jiàn)其他研究報(bào)道。同時(shí)有個(gè)案報(bào)道指出，已發(fā)生腦梗死的NSCLC患者在使用奧希替尼治療后，并未引起腦梗死癥狀的進(jìn)一步惡化[25]。目前并無(wú)明確證據(jù)顯示奧希替尼會(huì)增加NSCLC患者腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；相反，在一項(xiàng)奧希替尼與吉非替尼的Ⅲ期臨床研究中，研究者推薦奧希替尼作為EGFR基因突變型NSCLC合并腦梗死患者可能的治療選擇之一[26]。由于腦梗死為惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥（發(fā)生率約為15%[27]），故筆者認(rèn)為該檢出信號(hào)可能為假陽(yáng)性信號(hào)，并非與奧希替尼有關(guān)。

3.6 其他

此外，本研究還檢測(cè)到低鈉血癥、脫水、房顫、腎損害、味覺(jué)障礙等新的非預(yù)期信號(hào)，但缺乏相關(guān)ADEs的文獻(xiàn)資料，還需要進(jìn)一步研究以明確藥物與該類ADEs的相關(guān)性。此外，奧希替尼在腫瘤方面可能有較多的ADEs信號(hào)（如腦膜轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及腫瘤進(jìn)展等）與用藥人群的原患疾病有關(guān)[28]，但尚需相關(guān)臨床證據(jù)予以證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究挖掘出了臨床研究警示及藥品說(shuō)明書提示的指（趾）甲毒性、間質(zhì)性肺炎、QTc間期延長(zhǎng)等安全問(wèn)題，對(duì)此臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，防止其發(fā)生或進(jìn)展；而對(duì)可疑ADEs（如肝損害），臨床也應(yīng)保持高度警惕；對(duì)于低鈉血癥、脫水、房顫、腎損害、味覺(jué)障礙等ADEs信號(hào)，有待開(kāi)展更多的臨床研究加以評(píng)估。鑒于國(guó)內(nèi)尚無(wú)奧希替尼相關(guān)ADEs的系統(tǒng)分析，本研究基于FAERS大量報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘相關(guān)安全性信號(hào)，可為我國(guó)NSCLC患者安全使用奧希替尼提供一定參考；此外，臨床也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)奧希替尼藥品上市后的安全性監(jiān)測(cè)，以獲得我國(guó)人群的ADEs數(shù)據(jù)，有效減少相關(guān)ADEs的發(fā)生，保證臨床用藥的安全性。本研究存在以下不足：FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)是以自發(fā)報(bào)告的形式收集ADEs，缺少基礎(chǔ)用藥人口數(shù)據(jù)，無(wú)法得知實(shí)際ADEs的發(fā)生率；同時(shí)，本研究并未考慮患者疾病本身和聯(lián)合用藥等其他混雜因素對(duì)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果的影響，有待后續(xù)研究進(jìn)一步完善。

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（收稿日期：2018-12-10 修回日期：2019-04-25）

（編輯：張?jiān)拢?/p>