杜友興 何 立

（上?？爹i科技股份有限公司，上海200331）

0 前言

4，4′-二氟二苯甲酮是一種重要的含氟有機精細化工產(chǎn)品和醫(yī)藥中間體，主要用于合成新型強效腦血管擴張藥物“氟苯桂嗪”、抗II型糖尿病藥“地格列汀”及治療老年神經(jīng)性癡呆癥藥物“都可喜”等藥物。此外，還可用作新型半晶型芳香族熱塑性工程塑料聚醚醚酮的主要單體［1］。國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)4，4′-二氟二苯甲酮的主要方法有以下3種：1）Fridel-Crafts烷基化水解法［2］。該法以氟苯和四氯化碳為原料，先經(jīng)Fridel-Crafts烷基化得到4，4′-二氟二苯二氯甲烷，再經(jīng)水解、結(jié)晶得到目標產(chǎn)物，收率50%～85%。2）Fridel-Crafts?；ǎ?］。該法以氟苯和對氟苯甲酰鹵、對氟苯甲酸等為原料，經(jīng)Fridel-Crafts?；⒔Y(jié)晶得到目標產(chǎn)物，收率大于90%。3）4，4′-二氟二苯甲烷氧化法［4］。4，4′-二氟二苯甲烷經(jīng)氧化、結(jié)晶得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率大于90%。

在Fridel-Crafts?；ǖ幕A(chǔ)上，參考文獻［5］報道的制備對氟苯甲酰氯的方法，以對氟甲苯為原料，經(jīng)柱式光氯化、水解和Fridel-Crafts酰基化反應(yīng)合成了目標化合物。具體合成路線見圖1。

圖1 4，4′-二氟二苯甲酮的合成路線

1 試驗部分

1.1 試驗原料與儀器

對氟甲苯，質(zhì)量分數(shù)99.2%，丹陽市萬隆化工有限公司；氟苯，質(zhì)量分數(shù)99.6%，常州市匯和化工有限公司；氯氣，工業(yè)級，山東言赫化工有限公司；三乙醇胺、吡啶、三乙胺、三氯化鐵、氯化鋅、醋酸鋅、三氯化鋁，化學(xué)純，上海化學(xué)試劑公司；其他原料均為商業(yè)可得的國產(chǎn)工業(yè)級產(chǎn)品，未經(jīng)過處理直接使用。

島津GC-2014C氣相色譜儀，日本島津公司，毛細管柱；HP6890/5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國HP公司，EI離子源；安捷倫1200系列液相色譜儀，美國安捷倫公司；Advance DMX400型核磁共振儀，德國Bruker公司，TMS為內(nèi)標；254 nm紫外燈（40W）。

1.2 對氟三氯甲苯的合成

配有1＃砂芯板的柱式光氯化反應(yīng)器（柱長100 cm，內(nèi)徑6 cm，內(nèi)部裝254 nm紫外燈），加裝蛇形冷凝管和尾氣吸收裝置，加入對氟甲苯550.6 g（5.0 mol）、過氧化苯甲酰催化劑1.0 g和三乙醇胺抑制劑0.44 g，開啟紫外燈，升溫，當(dāng)溫度達到70℃時，控制內(nèi)溫為70～80℃，持續(xù)通入氯氣至反應(yīng)完成。停止通氯，關(guān)閉紫外燈，冷卻至室溫，N2吹掃1.0 h，得到淡黃色液體1 078.0 g，收率99.2%，產(chǎn)品質(zhì)量分數(shù)99.6%。氣相色譜 -質(zhì)譜（GC-MS）m/z（%）：211.9（100），213.9（95.9），215.9（30.6）。

1.3 對氟苯甲酰氯的合成

在裝有攪拌器、滴液漏斗和回流冷凝管的1 000 mL四口瓶中，加入對氟三氯甲苯853.8 g（4.0 mol），80℃時滴加質(zhì)量分數(shù)為5.0%的催化劑三氯化鐵的水溶液187.4 g，滴加時間3.0 h。滴加完畢，保溫反應(yīng)2.0 h至原料反應(yīng)完全。分液，有機相減壓蒸餾，收集81～82℃（2 666 Pa）餾份，得到無色液體616.5 g，質(zhì)量分數(shù)99.5%，收率97.2%。氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）m/z（%）：158.0（100），160.0（32.0）；核磁共振氫譜（1H NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：7.15～7.22（t，2H），8.14～8.18（t，2H）；核磁共振碳譜（13C NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：115.4，115.6，128.8，132.9，133.0，167.9，169.5。

1.4 4，4′-二氟二苯甲酮的合成

在裝有攪拌器、滴液漏斗和回流冷凝管的1 000 mL四口瓶中，加入氟苯201.9 g（2.1 mol）和二氯乙烷605.7 g，攪拌15 min，加入無水三氯化鋁293.3 g（2.2 mol）。控制內(nèi)溫為30～35℃，滴加對氟苯甲酰氯317.2 g（2.0 mol），滴加時間 1.0 h。滴加完畢，30～35℃反應(yīng)3.0 h。將有機相倒入冰水中，攪拌30 min，靜置分液，有機相脫溶，粗產(chǎn)品用乙醇結(jié)晶。干燥后得到白色固體419.8 g，收率96.2%，質(zhì)量分數(shù)99.6%。熔點106.1～107.2℃。氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）m/z（%）：218.0（100）；核磁共振氫譜（1H NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：7.76～7.81（m，4H），7.11～7.17（m，4H）；核磁共振碳譜（13C NMR）（CDCl3，400 MHz）δ：115.5，132.5，133.6，165.3，193.8。

2 結(jié)果與討論

2.1 氯化反應(yīng)條件的優(yōu)化

對氟甲苯在自由基的作用下，反應(yīng)生成對氟芐氯、對氟二氯甲苯和對氟三氯甲苯，如果體系中存在金屬離子，還會生成苯環(huán)氯化的副產(chǎn)物。因此，影響該柱式氯化反應(yīng)的主要因素是反應(yīng)溫度和金屬離子含量。反應(yīng)溫度主要影響反應(yīng)進程，而金屬離子含量主要影響苯環(huán)上氯化副反應(yīng)的產(chǎn)生。主要考察了反應(yīng)溫度和氯化抑制劑對反應(yīng)的影響。

2.1.1 反應(yīng)溫度的選擇

反應(yīng)溫度對氯化反應(yīng)收率有較大的影響：反應(yīng)溫度低，反應(yīng)速率較小，反應(yīng)時間長，轉(zhuǎn)化率低；反應(yīng)溫度高，反應(yīng)快，但易產(chǎn)生產(chǎn)品的揮發(fā)損失?？疾炝朔磻?yīng)溫度對轉(zhuǎn)化率和收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溫度對氯化反應(yīng)收率的影響

由表1可見，在70～80℃時產(chǎn)品的含量和收率均最高。因此，選擇氯化反應(yīng)溫度為70～80℃。

2.1.2 抑制劑的選擇

反應(yīng)體系中含有的少量鐵、鋁等機械雜質(zhì)會導(dǎo)致苯環(huán)上發(fā)生氯化反應(yīng)，從而降低光催化效果和光氯化反應(yīng)速率，因此，所有原料均須蒸餾處理。吡啶、有機胺及醇胺等含孤對電子的化合物能抑制苯環(huán)上氯化副反應(yīng)的發(fā)生，考察了抑制劑種類和用量對側(cè)鏈氯化反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 抑制劑對氯化反應(yīng)收率的影響

由圖2可見，采用不同的抑制劑和抑制劑用量，對苯環(huán)氯化都有一定的抑制作用。整體趨勢是隨著抑制劑用量的增加，由于苯環(huán)氯化的減少，反應(yīng)收率增加，但抑制劑用量增加到一定程度時，反應(yīng)收率增加不明顯。在試驗范圍內(nèi)，采用三乙醇胺作為抑制劑，且當(dāng)m（三乙醇胺）∶m（對氟甲苯）＝0.8∶1 000.0時，反應(yīng)收率為99.2%。

2.2 水解反應(yīng)條件的優(yōu)化

水解反應(yīng)的主要影響因素是反應(yīng)溫度和催化劑種類及用量，對其逐一進行了考察。

2.2.1 催化劑的選擇

三氯甲基水解為酰氯的反應(yīng)常用Lewis酸作催化劑，優(yōu)良的催化劑對水解反應(yīng)有明顯的促進作用。考察了三氯化鐵、氯化鋅、醋酸鋅和三氯化鋁催化劑對水解反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖3。

圖3 催化劑對水解反應(yīng)收率的影響

由圖3可見，采用不同的催化劑和催化劑用量進行水解，水解反應(yīng)速率不同，相應(yīng)的反應(yīng)收率也有較大的差別。在試驗范圍內(nèi)，采用三氯化鐵和三氯化鋁作為水解反應(yīng)的催化劑，反應(yīng)效果接近，但考慮到反應(yīng)處理的便利，確定采用三氯化鐵作為水解反應(yīng)的催化劑，催化劑三氯化鐵與對氟三氯甲苯物質(zhì)的量比為0.015∶1.000，此條件下反應(yīng)的收率為97.2%。

2.2.2 反應(yīng)溫度的選擇

反應(yīng)溫度主要影響反應(yīng)的進程和雜質(zhì)的含量。在合適的反應(yīng)溫度條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)速率大，雜質(zhì)少，收率高。保持催化劑用量不變，考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對水解反應(yīng)收率的影響

由表2可知，隨著水解溫度的升高，反應(yīng)收率先逐漸提高，當(dāng)水解溫度為80℃時，反應(yīng)收率最高為97.2%，繼續(xù)升高溫度，反應(yīng)收率反而有所降低。這可能是因為：溫度過低，對氟三氯甲苯水解慢，生成的酰氯易進一步水解；溫度過高，副反應(yīng)增加。故選擇水解溫度為80℃，此條件下反應(yīng)收率為97.2%。

2.3 ?；磻?yīng)條件的優(yōu)化

氟苯與對氟苯甲酰氯的反應(yīng)為Fridel-Crafts?；磻?yīng)，影響反應(yīng)收率的主要因素是物料配比和反應(yīng)溫度。以二氯乙烷作為反應(yīng)的溶劑，考察了物料配比和反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)條件對?；磻?yīng)收率的影響

由表3可見，反應(yīng)溫度和物料配比對反應(yīng)收率都有較大的影響。反應(yīng)溫度較高時，會生成結(jié)構(gòu)不明的焦油狀物和樹脂狀物，使產(chǎn)率和質(zhì)量明顯下降；反應(yīng)溫度較低時，反應(yīng)速率變小。催化劑和對氟苯甲酰氯用量過少，反應(yīng)不完全，而用量過多，則引起副反應(yīng)。因此，合適的物料配比為 n（氟苯）∶n（AlCl3）∶n（對氟苯甲酰氯）＝1.00∶1.10∶1.05，合適的反應(yīng)溫度為30～35℃，此條件下反應(yīng)的收率為96.2%。

3 結(jié)論

探討了4，4′-二氟二苯甲酮的合成工藝并進行了優(yōu)化。研究了反應(yīng)溫度和抑制劑對對氟甲苯柱式光氯化反應(yīng)的影響，確定了適宜的氯化反應(yīng)溫度為70～80℃，抑制劑三乙醇胺與對氟甲苯的質(zhì)量比為0.8∶1 000.0；研究了反應(yīng)溫度和催化劑種類及用量對水解反應(yīng)的影響，確定了適宜的水解反應(yīng)溫度為80℃，催化劑三氯化鐵與對氟三氯甲苯的物質(zhì)的量比為0.015∶1.000；研究了物料配比和反應(yīng)溫度對Fridel-Crafts?；磻?yīng)的影響，確定了適宜的?；磻?yīng)溫度為30～35℃，氟苯與三氯化鋁、對氟苯甲酰氯三者物質(zhì)的量比為1.00∶1.10∶1.05。

優(yōu)化后的工藝具有反應(yīng)條件簡單、操作簡便、反應(yīng)總收率高的特點，可直接應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。