張旭，彭艷梅，李嬙，張靜怡，申文，孫晨耀，崔慧娟

1 病例報道

例1.女，69歲。2013年8月行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)“右肺下葉占位”，行支氣管鏡檢查，病理顯示為“低分化腺癌”。 9月9日行“右肺下葉切除術”，術后病理示：低分化癌，結合免疫組化考慮為浸潤性腺癌。病理分期：pT2aN2M0 ⅢA期。術后患者行6周期TP輔助化療方案，定期復查，病情穩(wěn)定。2018年3月22日，患者定期復查時行顱腦增強MR示：左側額中溝、右側大腦鐮旁、左側額上溝可見明顯強化實性結節(jié)，余未見異常。結合病史，考慮肺癌腦膜轉移瘤(圖1)。4月16日，患者行伽馬刀治療；5月開始口服吉非替尼治療。后定期復查，病情控制可，腦膜轉移瘤較前縮小。

額葉強化結節(jié) 左側額中溝強化結節(jié)

例2．女，56歲。2016年7月，患者因持續(xù)干咳行X線胸片示“肺內結節(jié)”；行右鎖骨上穿刺活檢，病理示“肺腺癌轉移”，行分子病理示：EGFR21外顯子L858R突變，ALK(-),未見ROS1融合；顱腦MR檢查提示顱內多發(fā)轉移瘤。患者隨即開始服用?？颂婺嵋痪€治療，無進展生存期(PFS)為6個月。12月行胸部CT檢查，考慮病情進展。2017年3月行胸腔鏡下胸膜穿刺活檢，病理示：轉移性腺癌?；驒z測示T790M陰性，提示對一線?？颂婺崮退幎譄o法應用三代藥物。2017年3月18日—10月12日行8周期二線培美曲塞化療，復查示病灶減小。2017年10月1日開始聯(lián)合吉非替尼靶向治療。二線治療PFS近10個月。2017年12月21日復查胸部CT提示病情進展。外周血查循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)示：EGFR L858R突變。 2018年7月初，查顱腦增強MR示：DWI顯示左側小腦、左側額葉、雙側頂葉見環(huán)形異常強化，雙側基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、半卵圓中心區(qū)可見多發(fā)斑點狀長T1異常信號，未見明確強化，雙側腦室周圍腦白質區(qū)見斑片狀略長T1長T2信號區(qū)，各腦室系統(tǒng)略擴張，腦溝、裂增寬，加深，中線結構居中。顱內多發(fā)異常強化，考慮轉移瘤。腦積水，腦膜轉移不除外。頸髓異常強化，考慮轉移(圖2)。2018年7月19日、7月31日腦脊液檢查均未見癌細胞?；颊咝幸亮⑻婵?貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼治療，并予以鞘內注射阿糖胞苷+甲氨喋呤治療2周期，病情控制可，患者相關臨床表現(xiàn)明顯減輕。

圖2 肺腺癌腦膜轉移MR表現(xiàn)

例3．女，50歲，2011年9月患者因咳嗽行胸部CT檢查示“肺內占位”；行左肺下葉切除術，病理示：中分化腺癌，分期為pT1cN1M0 Ⅱb期。術后行4周期GP方案輔助化療，定期復查，未見明顯異常。2014年2月16日行PET-CT示：左肺下葉支氣管殘端軟組織代謝高，考慮惡性，全身多發(fā)骨密度增高，考慮骨轉移。行分子病理示：EGFR19外顯子突變。提示可應用一代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類靶向藥。 2016年1月25日復查PET-CT示骨轉移較前增多。3月16日行循環(huán)血檢測，未見EGFR及T790M突變，不適合應用三代藥物。遂于2016年3月—2017年4月共行6周期二線培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗方案化療。2017年5月21日行NGS檢測示：T790M突變，提示適合三代TKI類藥物。 11月6日復查胸部CT提示病情進展。11月16日行顱腦增強MR檢查示：腦室系統(tǒng)擴張；腦溝、腦裂未見增寬；中線結構居中。顱腦MR增強未見明顯強化(圖3)。11月20日行腰椎穿刺，腦脊液檢查未見明顯異常。11月24日再行腦脊液檢查，查見癌細胞，隨即確診為腦膜轉移瘤。行多次鞘內注射阿糖胞苷后病情控制，癥狀明顯緩解。

圖3 中分化腺癌顱腦MR增強未見明顯強化

2 討 論

腦膜轉移為惡性腫瘤晚期較嚴重的并發(fā)癥，具有診出率低、惡性程度高、預后差、生存期短的特點[1-2]。就診斷而言，首先要有明確的腫瘤病史，還需結合影像學、腦脊液檢查、臨床表現(xiàn)等3方面進行綜合判斷[3-4]。但是由于腦膜轉移在各方面的表現(xiàn)常不具有典型特征，容易造成誤診或者漏診。

2.1 影像學表現(xiàn) 顱腦增強MR為臨床診斷提供了重要的參考依據，該檢查特異度高達77%以上[5]，是腦膜轉移患者首選的檢查手段[6-7]。

其典型影像學表現(xiàn)包括腦溝腦回的增強或消失、沿腦神經走行的短暫的線性增強、腦膜的結節(jié)、室管膜下強化、腦積水等[8]，亦有表現(xiàn)為“尾征”者[9]。根據影像學的不同表現(xiàn)，腦膜轉移瘤可分為2類：(1)硬腦膜—蛛網膜型，表現(xiàn)為顱骨內板、大腦表面的連續(xù)的弧線型強化，不延伸至腦溝回內；此型常被誤診為“腦膜瘤”。(2)軟腦膜—蛛網膜型，表現(xiàn)為緊貼大腦表面的小結節(jié)狀或細線狀強化，并能深入腦溝和腦池；此型更為常見[10]。例2影像學為典型的腦膜結節(jié)表現(xiàn)，可明確為軟腦膜型腦膜轉移瘤。

然而增強MR檢查的特征性表現(xiàn)常缺如，如例1的增強MR檢查顯示顱內明顯的強化結節(jié)，該結節(jié)凸入腦實質內，與腦轉移的表現(xiàn)極為相似，易被誤認為是腦轉移；但其強化結節(jié)周圍無明顯的水腫帶，與腦轉移“小病灶、大水腫”[11-12]等特點明顯不同，且其同時存在于腦實質和蛛網膜下隙中，結節(jié)周邊與腦膜相連，亦可資鑒別。

另一方面，增強MR檢查的敏感度較低，僅為76%[13]，假陰性率高，容易造成漏診。例3中增強MR檢查未發(fā)現(xiàn)異常，推測可能與病灶較小有關。但近年研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，T2W-FLAIR增強序列的敏感度較常規(guī)增強MR更高，若二者結合，可大大提高腦膜轉移瘤的診斷準確率。

2.2 腦脊液檢查 腦脊液檢查主要包括腦脊液細胞學、腦脊液腫瘤標志物、循環(huán)腫瘤細胞及腦脊液常規(guī)、生化等。其中腦脊液細胞學檢查特異度高[16-17]，是診斷的金標準[18-19]；但敏感度差，陽性率低[20-21]。單次腦脊液細胞學檢查的陽性率僅為50%左右[17]，本組3例第一次腦脊液檢查均未查到癌細胞，即反映了此缺點。而2次或以上腦脊液細胞學檢查可將陽性率提高至80%左右[20-22]，上述例3即是通過2次腦脊液細胞學檢查才最終確診。不過，例2雖然也進行了2次腦脊液檢查，仍為陰性結果，也反映了多次腦脊液檢查仍存在假陰性的缺點[23]。

為了提高腦脊液細胞學檢查的陽性率，相關專業(yè)學者進行了大量的臨床和實驗研究。研究發(fā)現(xiàn)[24]，若將腦脊液細胞學檢查和腦脊液免疫組化相結合，可在一定程度上提高該疾病的診出率。而李永生等[22]則通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，將腦脊液細胞學和腦脊液腫瘤標志物檢查進行結合，也可提高腦脊液檢查的陽性率，彌補腦脊液細胞學檢查的不足。

腦脊液循環(huán)腫瘤細胞(CTC)檢查在腦膜轉移瘤診斷中的價值和可靠性已被初步證實[25-26]，且陽性率較腦脊液細胞學檢查更高。Jiang等[27]進行了小樣本的臨床研究，最終發(fā)現(xiàn)若應用CellSearch試劑盒進行腦脊液循環(huán)腫瘤細胞檢測，或可將腦脊液細胞學檢查的敏感度提高至95.2%。而據Milojkovic等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，如果將腦脊液循環(huán)腫瘤細胞檢查和EpCAM流式細胞術進行結合，則腦脊液循環(huán)腫瘤細胞的敏感度和特異度可提高至近乎100%，但該臨床研究的樣本量小,仍需大規(guī)模臨床研究進行驗證。

2.3 相關臨床表現(xiàn) 腦膜轉移瘤患者臨床表現(xiàn)多樣但無特異性，以腦實質受累及腦膜刺激癥狀(如頭暈、頭痛等)、顱神經受累(視力或聽力下降等)和脊神經根受壓(四肢麻木無力等)等為主要表現(xiàn)。其典型癥狀為劇烈頭痛[29]、惡心嘔吐等[5]；據統(tǒng)計[13]，50%左右的患者會以此為首發(fā)表現(xiàn)，例2和例3即是如此；究其原因，可能與腦實質受累、顱內壓增高或者腦脊液循環(huán)受阻有關[30-31]。但由于此類中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)缺乏特異性，在多種疾病進程中均有可能出現(xiàn)，故臨床上難以鑒別。尤其在惡性腫瘤患者出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)時，容易首先考慮腦轉移可能，造成誤診。而例1無明顯的臨床表現(xiàn)，確為少見，其發(fā)生率僅為1%[13]，原因之一可能與轉移瘤位置有關。

本組3例患者在影像學檢查、腦脊液檢查、相關臨床表現(xiàn)方面各有不同的特點。病例1影像學檢查表現(xiàn)明顯而臨床表現(xiàn)不明顯，腦脊液檢查未查到癌細胞；病例2臨床表現(xiàn)及影像學檢查均有腦膜轉移的特點，但腦脊液中未找到癌細胞；病例3影像學檢查雖不支持腦膜轉移診斷，但臨床表現(xiàn)明顯，且腦脊液中查到癌細胞，并以此診斷。此3例各方面的不同表現(xiàn)既反映了腦膜轉移瘤表現(xiàn)的復雜性，也從側面反映出目前各項診斷方法或者技術的局限性。故在懷疑腦膜轉移瘤時，既不應單純依靠臨床表現(xiàn)進行判斷，也不應依靠單一的輔助檢查作為確診的依據，應完善其余有意義的輔助檢查，綜合診斷。又因其治療效果差，生存期短，臨床一旦確診，應當進行積極的綜合治療，以期得到相對好的治療效果。