付潔 吳斌

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院藥劑科，上海 201112)

皮膚真菌病主要由病原體真菌引發(fā)，是臨床常見多發(fā)性感染，可感染皮膚以及黏膜、毛發(fā)、指甲等皮膚附屬物等[1]，臨床上常見的有手足癬、體股癬和花斑糠疹等疾病類型。其中足癬是最常見的淺表真菌感染，從區(qū)域流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)來看，全球自然人群發(fā)病率在10%以上，如歐洲平均發(fā)病率約14%[2]。在皮膚淺表真菌感染中，足癬占1/3以上[3,4]。皮膚真菌病病情反復(fù)，極易復(fù)發(fā)，易損傷皮膚健康，對患者身體健康和日常生活學習均造成明顯的影響。目前，臨床上主要通過外涂膏劑的方法來治療真菌性皮膚病，常用的外用抗真菌藥物主要分為咪唑類抗真菌藥物，包括克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑、聯(lián)苯芐唑、異康唑、舍他康唑、奧昔康 唑及盧立康唑等；丙烯胺類抗真菌藥物，包括萘替芬、特比萘芬 和布替萘芬等[2,5]。治療療程一般為2～4周。

萘替芬酮康唑乳膏為復(fù)方制劑，其組份為每10 g鹽酸萘替芬乳膏含鹽酸萘替芬100 mg和酮康唑25 mg。其有效成分可以抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，使膜結(jié)構(gòu)破壞從而抑制真菌細胞的生長。該藥已廣泛用于治療真菌性皮膚病，如手足癬、體股癬、頭癬、皮膚念珠菌病等。目前國內(nèi)有關(guān)萘替芬酮康唑乳膏治療皮膚真菌病的臨床研究較多，大多數(shù)的研究結(jié)果表明萘替芬酮康唑乳膏效果優(yōu)于咪唑類和丙烯胺類抗真菌藥物。但缺少循證醫(yī)學證據(jù)證實萘替芬酮康唑治療皮膚真菌病的療效。

本研究采用meta分析方法，對國內(nèi)公開發(fā)表的萘替芬酮康唑治療皮膚真菌病的文獻進行了系統(tǒng)評價，定量評價萘替芬酮康唑治療皮膚真菌病的效果，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

確診為皮膚真菌病并使用萘替芬酮康唑治療的患者。

納入標準 ①研究對象: 年齡≥14歲；②臨床確診為皮膚真菌??；③干預(yù)措施: 萘替芬酮康唑；④研究設(shè)計: 隨機對照試驗。

排除標準 ①年齡<14歲；②對照措施：中藥或中成藥；③干預(yù)措施：同時應(yīng)用兩種或兩種以上的干預(yù)措施。

1.2 文獻來源

計算機檢索The Cochrane Library、Medline、Embase、CBM(中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫)、CNKI(中國知網(wǎng))、維普和萬方數(shù)據(jù)庫搜集萘替芬酮康唑乳膏治療皮膚真菌病的相關(guān)研究，檢索時限為建庫至 2018年7月19日。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行，按照 PICOS 原則制定檢索式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫適當調(diào)整檢索策略。

1.3 資料篩選與資料提取

由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧則由第三名研究員或其他專家評定，信息不全的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。使用自制的資料提取表提取所需文獻資料，提取內(nèi)容主要包括第一作者姓名、發(fā)表年份、納入研究的基本信息、干預(yù)措施的具體細節(jié)、治療時間、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入研究的方法學質(zhì)量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具[6]制定的質(zhì)量評分量表進行評價。本研究的文獻質(zhì)量評價工作由 2 名研究者分別獨立進行，若有爭議由第三名研究者或其他專家評價。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析，臨床療效選擇RR(ratio rate)值合并統(tǒng)計量。以χ2和I2衡量各試驗結(jié)果間是否存在異質(zhì)性，若各研究結(jié)果之間無顯著異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)，否則進行亞組分析或采用隨機效應(yīng)模型合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出214篇相關(guān)文獻，去除重復(fù)文獻后126篇，閱讀標題及摘要后初篩出可能符合的文獻47篇，經(jīng)閱讀全文，最總納入43篇文獻，共納入5413名患者(見圖1)。

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評價

納入的所有文獻均為隨機對照實驗，各研究均比較了患者年齡、性別等基線情況，均具有可比性，納入文獻的基本信息見表1。符合條件的43篇文章中，有16篇研究報告了隨機對照的方法，所有試驗均未報道分配隱藏方案和樣本含量的計算，4篇文章是隨機雙盲對照研究，在結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性與選擇性報道研究結(jié)果方面偏倚風險較低。其他偏倚，43篇均不清楚。由此可知納入文獻的質(zhì)量都不是很高，且具有一定風險(見圖2)。

表1 納入研究的詳細信息

(續(xù)表)

1：萘替芬酮康唑乳膏；2：硝酸咪康唑乳膏；3：聯(lián)苯芐唑乳膏；4：酮康唑乳膏；5：丙烯胺類抗真菌藥物；6：其他

a：治療2周評價臨床療效；b：治療2周以上評價臨床療效；c：不良反應(yīng)發(fā)生率；d：復(fù)發(fā)率

2.3 療效分析

臨床有效率：在所有的43篇文獻中均報道了萘替芬酮康唑乳膏對于皮膚真菌病患者的治療有效率，其有效率= (治愈例數(shù)+顯效例數(shù)) /總數(shù)×100%。一共有7篇文獻報道了復(fù)發(fā)率，隨訪時間2～4周不等。

圖1 文獻篩選流程圖

萘替芬酮康唑乳膏與硝酸咪康唑乳膏療效比較 共7篇文獻評價了萘替芬酮康唑乳膏與硝酸咪康唑乳膏治療2周的療效，meta分析顯示: 各研究間有中度異質(zhì)性(χ2= 7.97，P= 0.24，I2=25%)，可采用固定效應(yīng)模型，共16篇文獻評價了萘替芬酮康唑乳膏與硝酸咪康唑乳膏治療2周以上的療效meta分析顯示:各研究間異質(zhì)性(χ2=18.88，P=0.22，I2=21%)較低，故采用固定效應(yīng)模型，總結(jié)果顯示，萘替芬酮康唑乳膏有效率顯著高于硝酸咪康唑乳膏[RR=1.32，95% CI (1.26，1.38) ]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖3。

萘替芬酮康唑乳膏與聯(lián)苯芐唑乳膏療效比較共有8篇文獻比較了萘替芬酮康唑乳膏與聯(lián)苯芐唑乳膏治療皮膚真菌病的療效，meta分析顯示: 各研究間有較高異質(zhì)性(χ2= 89.88，P<0.00001，I2=92%)，以治療時間區(qū)分進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)2亞組即治療2周(χ2= 18.09，P=0.0004，I2=83%)和治療2周以上(χ2=76.29，P<0.00001，I2=96%)異質(zhì)性依舊很高，進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)有2篇文獻對各亞組結(jié)果影響較大，即梁軍2011和柴寶2009。分析文章發(fā)現(xiàn)柴寶2009進行療效評估的時間為停藥2周后，同組其他文章療效評價時間為停藥時，這可能是異質(zhì)性來源之一，剔除這篇文章后采用隨機效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示見圖4，治療2周亞組內(nèi)的的研究異質(zhì)性高，而治療大于2周亞組內(nèi)具有同質(zhì)性。治療時間為2周組RR為1.17，95% CI (0.95，1.44)，差異沒有統(tǒng)計學意義；治療大于2周組納入的3篇文章治療時間均為4周，RR為1.31，95% CI (1.12，1.54)， Z=3.42(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學意義。治療時間為4周時，萘替芬酮康唑乳膏的療效優(yōu)于聯(lián)苯芐唑乳膏。

圖2納入文獻的偏倚風險評估圖圖3萘替芬酮康唑乳膏vs硝酸咪康唑乳膏的meta分析

Fig.2Risk of bias graph of included studiesFig.3Forest plot of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs miconazole nitrate cream

萘替芬酮康唑乳膏與酮康唑乳膏療效比較 一共 5 篇文獻報道萘替芬酮康唑乳膏與酮康唑乳膏療效比較的值，納入評價患者501人，meta分析結(jié)果如圖5。總體異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P<0.1，I2=65%，研究間異質(zhì)性較高，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析，以治療時間分亞組后，治療大于2周亞組異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.11>0.1，I2=50%; 治療2周組只納入1篇文獻。總體RR值為1.25[95% CI (1.14，1.36)]，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義，meta分析結(jié)果表示，治療皮膚真菌病的效果上萘替芬酮康唑乳膏的療效優(yōu)于酮康唑組。

2.4 復(fù)發(fā)率

共有7篇文獻報道隨訪期間疾病復(fù)發(fā)率，納入評價患者692名。meta分析結(jié)果顯示如圖6?？傮w異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P>0.1，I2=0%，研究間異質(zhì)性低，選擇固定效應(yīng)模型進行meta分析。RR=0.29 [95% CI (0.18，0.46)]，結(jié)果表示，萘替芬酮康唑乳膏在治療皮膚真菌病,與對照組相比復(fù)發(fā)率更低。

2.5 不良反應(yīng)率

納入的文獻中均未報道嚴重不良反應(yīng)，有29篇文獻報道萘替芬酮康唑乳膏與對照組出現(xiàn)輕中度不良反應(yīng)發(fā)生率(見圖7)。不良反應(yīng)率的meta分析顯示萘替芬酮康唑乳膏治療真菌皮膚病不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

3 討 論

3.1 納入的文獻特點

本研究是探討奈替康酮康唑乳膏對比其他抗真菌藥物治療皮膚真菌病的療效和安全性，共納入43個研究(n=5413)，均為隨機對照研究，全部為中文文獻。從文獻質(zhì)量上大多屬于低質(zhì)量文獻，所有研究均未提及分配隱藏，大多數(shù)實驗的隨機的方法沒有詳細說明，少數(shù)文獻對失訪原因沒有說明，納入的文獻中有29篇文獻顯示萘替芬酮康唑乳膏最常見的不良反應(yīng)為紅斑、灼熱、刺痛、瘙癢、水腫等，不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.96%，均未輕度不良反應(yīng)，能耐受，不需要特殊處理。但納入文獻在方法學的質(zhì)量缺陷在一定程度上會影響結(jié)果的真實性和可靠性，難以體現(xiàn)萘替芬酮康唑乳膏在治療皮膚真菌病的凈效應(yīng)。

圖4萘替芬酮康唑乳膏vs聯(lián)苯芐唑乳膏的meta分析圖5萘替芬酮康唑乳膏vs酮康唑乳膏的meta分析圖6萘替芬酮康唑乳膏vs對照組復(fù)發(fā)率的meta分析圖7萘替芬酮康唑乳膏vs對照組不良反應(yīng)率的meta分析

Fig.4Forest plot of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs bifonazole creamFig.5Forest plot of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs ketoconazole creamFig.6Forest plot of relapse rates of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs control groupFig.7Forest plot of adverse reaction rates of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs control group

3.2 萘替芬酮康唑治療皮膚真菌病meta分析結(jié)果的意義

本研究通過meta分析研究以療效、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率作為結(jié)局指標，以治療時間為基礎(chǔ)分亞組評價萘替芬酮康唑治療真菌皮膚病的療效，為臨床使用提供一定的參考依據(jù)。meta分析結(jié)果顯示：①療效評價：萘替芬酮康唑乳膏單獨使用治療皮膚真菌病臨床療效優(yōu)于硝酸咪康唑軟膏、聯(lián)苯芐唑乳膏治療4周組及酮康唑組，差異有統(tǒng)計學意義。②復(fù)發(fā)率比較：以現(xiàn)有的文獻做出的結(jié)果顯示萘替芬酮康唑乳膏治療復(fù)發(fā)率低于對照組藥物，特別是硝酸咪康唑乳膏；③不良反應(yīng)發(fā)生率：萘替芬酮康唑乳膏治療皮膚真菌病的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組藥物。萘替芬酮康唑與聯(lián)苯芐唑乳膏治療2周比較結(jié)果異質(zhì)性較大不宜定量分析結(jié)果，可能與試驗實施等因素有關(guān)，還需要更多的大樣本臨床研究來評估兩者的結(jié)果；萘替芬酮康唑乳膏與其他藥物的對比研究，如特比萘芬乳膏、萘替芬軟膏、盧立康唑乳膏、10%冰醋酸液、珊瑚癬凈溶液、硫磺軟膏、環(huán)吡酮胺乳膏、克霉唑藥水等，由于研究較少不進行定量分析，這些研究的結(jié)果萘替芬酮康唑乳膏的療效均不亞于對照組。本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，在皮膚真菌病中使用萘替芬酮康唑乳膏是有效的，復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)少，可以在臨床上推廣。

meta分析本身屬于觀察性研究[50]，它不但不能控制原文獻中存在的偏倚，如果資料處理不當還會引入新的偏倚。本研究未納入英文文獻，總樣本量較小，對療效評價有輕微差別。因此，本評價結(jié)果僅可作為參考，筆者建議為進一步評價萘替芬酮康唑的治療效果，應(yīng)進一步開展設(shè)計嚴謹、大樣本量的臨床隨機對照試驗，獲得更加準確的數(shù)據(jù)。