謝靜 關(guān)軍 楊航 覃雙來(lái) 王兵 胡作為

作者單位：430065 武漢 湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院

不分泌型多發(fā)性骨髓瘤（non-secretory multiple myeloma，NSMM）是以惡性漿細(xì)胞增生伴血和尿中缺乏可檢測(cè)的單克隆免疫球蛋白（M-成分）為特征，占骨髓瘤的1%～5%［1］，臨床罕見，診斷困難，易漏診或誤診。本文報(bào)道不分泌型多發(fā)性骨髓瘤并間變性漿細(xì)胞瘤1例，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女性，64歲。2014年6月因“全身乏力、心慌、浮腫進(jìn)行性加重半年余”于外院住院治療，發(fā)現(xiàn)胸骨、雙側(cè)髂骨壓痛，診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄐ慕g痛型），給予抗血小板聚集、改善冠脈血供、延緩心室重塑、利尿等治療，癥狀未緩解。2014年8月本院收治入院，患者胸骨、雙側(cè)髂骨疼痛癥狀明顯。查體：胸骨、雙側(cè)髂骨壓痛陽(yáng)性。既往有腦梗塞、冠心病、高血壓病史，2009年L5腰椎壓縮性骨折，2014年再次出現(xiàn)腰椎壓縮性骨折，飲食、睡眠欠佳，體力較前明顯下降。輔助檢查：血紅蛋白67g/L，尿素氮11.2 mmol/L，β2微球蛋白 4.00 mg/L，血沉40 mm/h。診斷為多發(fā)性骨髓瘤，骨髓增生異常綜合征。完善免疫固定電泳、腫瘤標(biāo)志物、骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、骨髓瘤全套等檢查。血清KAP游離輕鏈（尿）水平（96.46 mg/dL）升高，比值（8.6125）明顯異常。體液免疫功能：IgG＜4.72 g/L，IgA＜0.26 g/L，IgM＜0.16 g/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示細(xì)胞增生活躍，漿細(xì)胞約占31.5%；可見原幼漿，約占16.5%，胞體稍大，大小不一，核仁1～2個(gè)，清楚，胞漿嗜堿性；可見雙核漿細(xì)胞，細(xì)胞有成簇聚集現(xiàn)象（圖1）。流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)示骨髓中可見Kappa單克隆增生的漿細(xì)胞，約占有核細(xì)胞的21.08%，考慮為漿細(xì)胞骨髓瘤。X線檢查示肋骨、骼骨、顱骨等多處扁骨骨質(zhì)破壞（圖2）?；颊哂械湫凸撬韪淖儯{細(xì)胞＞15%）及廣泛性骨質(zhì)破壞等2處損害，無(wú)異常免疫球蛋白血癥，尿中無(wú)本一周氏蛋白，免疫固定電泳（尿、血）示陰性，符合NSMM診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨后行5個(gè)周期TCD方案化療（環(huán)磷酰胺0.4 g，d1、d8、d15；地塞米松 10 mg，d1～2、d8～9、d15～16、d22～23）及3個(gè)周期VCMP方案化療（長(zhǎng)春新堿2 mg，d1；環(huán)磷酰胺 600 mg，d1；馬法蘭 8 mg，d1～4；強(qiáng)的松 60 mg，d1～14），化療結(jié)束后評(píng)估骨髓達(dá)微小緩解。

2016年11月患者因腰痛行CT檢查，左腰部及髂骨旁見軟組織腫塊影，行左臀部實(shí)性包塊穿刺術(shù)。包塊穿刺標(biāo)本活檢免疫分型示細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，漿細(xì)胞約占全部有核細(xì)胞的8.48%，表達(dá)CD38、ckappa，部分表達(dá) CD56dim、CD138dim，不表達(dá) CD19、CD20、clambda，不能排除單克隆性異常漿細(xì)胞可能，表型異常（圖3）。病理診斷：（臀部）間變性漿細(xì)胞瘤。免疫組化檢查示：LCA（-），CD138（+），CD38（部分+），MUMI（+），PIasma（-），CD3（-），CD20（-），Kappa（±），Lambda（-），Ki-67（LI：67%），CyclinD1（+），CD56（-）。異常免疫球蛋白檢測(cè)未見異常M帶，游離輕鏈比值為12.29。流式免疫分型檢查示約9.65%細(xì)胞考慮為單克隆性異常漿細(xì)胞，表型不正常。骨髓活檢示異常漿細(xì)胞約占40%，提示疾病進(jìn)展。患者及其家屬因無(wú)條件行含硼替佐米的方案治療，擬服用雷利度胺、地塞米松降低腫瘤負(fù)荷。最終患者因多發(fā)髓外骨髓瘤浸潤(rùn)合并肺部感染于2017年3月22日死亡。

圖1 骨髓穿刺涂片（HE×1000）Fig.1 Bone marrow smear（HE×1000）

圖2 患者顱腦X線片檢查圖片F(xiàn)ig.2 Patient's brain X-ray examination picture

圖3 包塊穿刺活檢流式免疫分型細(xì)胞圖Fig.3 Block puncture biopsy flow immunophenotyping cell diagram

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤國(guó)際骨髓瘤工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴高鈣血癥（血鈣濃度＞11.5 mg/dL）、腎功能不全（肌酸酐＞2 mg/dL 或肌酐清除率＜40 mL/min）、貧血（血紅蛋白＜10 g/dL或比正常值低2 g/dL以上）；⑵生物標(biāo)志物包括：骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥60%，受累區(qū)和非受累區(qū)FLC比值為100或以上，受累區(qū)FLC≥100 mg/L或MRI發(fā)現(xiàn)一個(gè)以上局灶性病變（累及骨或骨髓）中的一種或多種；⑶伴骨病變（在X線骨骼攝片、全身MRI或全身PET/CT檢查中發(fā)現(xiàn)存在的一處或多處溶骨性病變）。其中有一種特殊分型，即NSMM，患者外周血、尿檢查未見單克隆免疫球蛋白?；仡檱?guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)接受此類轉(zhuǎn)換的NSMM患者預(yù)后不良，建議行免疫組化或流式細(xì)胞儀檢測(cè)，以區(qū)分不生產(chǎn)型和不分泌型，然后行免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢測(cè)，以檢測(cè)早期復(fù)發(fā)［2］。根據(jù)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)免疫球蛋白的發(fā)現(xiàn)，非分泌型骨髓瘤被分為不產(chǎn)生和不分泌兩種類型，其中不產(chǎn)生型約占15%，且漿細(xì)胞不能產(chǎn)生免疫球蛋白；而85%為不分泌型，可產(chǎn)生免疫球蛋白，但不將其分泌出細(xì)胞［3］。本例患者尿中無(wú)本一周氏蛋白，免疫固定電泳（尿、血）檢查示陰性，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查亦未見異常免疫球蛋白血癥，流式細(xì)胞學(xué)檢查可見增生的漿細(xì)胞，屬于不分泌型。

NSMM常為多系統(tǒng)受累，且缺乏特異性臨床癥狀，50%～70%的患者因溶骨性病變出現(xiàn)骨性疼痛［4］。本例患者以不明原因貧血（血紅蛋白67 g/L）就診，無(wú)明顯腎損害、高鈣血癥、反復(fù)感染、高黏滯綜合征等。提示對(duì)于首發(fā)癥狀不明的患者，應(yīng)深入分析其陽(yáng)性體征（如患者查體胸骨、雙側(cè)髂骨壓痛陽(yáng)性）及既往病史，并鑒別溶骨性病變及冠心病，以防誤診或漏診［5］。本例患者后因臀部包塊疼痛癥狀明顯，考慮骨髓瘤髓外浸潤(rùn)，診斷為（臀部）間變性漿細(xì)胞瘤。由于NSMM的M蛋白陰性，療效不能根據(jù)M蛋白水平進(jìn)行判斷，只能根據(jù)骨痛、貧血及高鈣血癥的程度，以及髓外漿細(xì)胞的體積、數(shù)量，骨髓及活檢中漿細(xì)胞的比例［6］，考慮疾病進(jìn)展。目前國(guó)內(nèi)僅見唐大寒等［7］報(bào)告的1例“無(wú)分泌型”多發(fā)性骨髓瘤合并髓外漿細(xì)胞瘤。文獻(xiàn)報(bào)道約80%的NSMM患者對(duì)初始化療有反應(yīng)［8］，對(duì)目前的治療藥物耐藥率極高［9］。本例患者先后予TCD方案和VCMP方案化療，化療后骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示達(dá)微小緩解，提示化療有效。后期合并間變性漿細(xì)胞瘤，同時(shí)肺部感染，說(shuō)明患者免疫功能嚴(yán)重低下。

多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，表現(xiàn)為漿細(xì)胞異常增生，中位生存時(shí)間為3～4 年［10］。BOURANTAS［11］報(bào)道 NSMM 的預(yù)后與多發(fā)性骨髓瘤無(wú)顯著差異。吳學(xué)賓等［12］報(bào)道NSMM的生存期為6個(gè)月至12年，平均45個(gè)月。NSMM合并間變性漿細(xì)胞瘤的預(yù)后及治療尚未有文獻(xiàn)報(bào)道，本例患者行雷利度胺和地塞米松治療未明顯緩解，因多發(fā)髓外骨髓瘤浸潤(rùn)合并肺部感染死亡，生存時(shí)間為3年余，與上述研究報(bào)道一致。目前該病的發(fā)生機(jī)制及治療均未明確，仍有待進(jìn)一步探索。