高薇薇，闞建英，于乃浩

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護病房，天津 300120）

膿毒癥是機體對感染的反應(yīng)失衡而導(dǎo)致危及生命的多器官功能障礙[1]，涉及多個臟器系統(tǒng)以及免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多個方面，發(fā)病率和病死率較高[2]。急性胃腸損傷（AGI）在重癥患者中常見，而膿毒癥是導(dǎo)致AGI最重要的病因[3]。胃腸道抵御膿毒癥攻擊最重要的結(jié)構(gòu)為腸屏障，腸道菌群移位增加了膿毒癥并發(fā)多臟器功能障礙綜合征（MODS）的可能，因此腸屏障功能破壞導(dǎo)致的AGI對膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸有重要影響。本研究應(yīng)用增液通腑逐瘀方灌腸治療膿毒癥AGI患者，觀察對腸屏障的修復(fù)功能，探討其可能的機制，為中西醫(yī)治療膿毒癥AGI提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究獲得患者或其直系親屬知情同意，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，取得醫(yī)院倫理委員會同意。選取2016年6月——2018年8月本院重癥醫(yī)學(xué)病房收治的60例符合入選條件的患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為治療組30例，對照組30例。對照組1例因感染加重、多器官衰竭死亡，實際完成觀察29例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照診斷《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》的標(biāo)準(zhǔn)[4]。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥中醫(yī)診斷中瘀毒內(nèi)阻證的診斷要點[5]：高熱，或神昏，或疼痛狀如針刺刀割，痛處固定不移，常在夜間加重，舌質(zhì)紫暗或有瘀血斑，脈沉遲或沉弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～85歲。2）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）入住ICU時間為24 h之內(nèi)。4）AGI分級I～Ⅲ級，且具備腹部脹氣、腸鳴音減弱或消失（持續(xù)時間超過24 h）、麻痹性腸梗阻中的1項或幾項；⑤簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）腸內(nèi)營養(yǎng)的絕對禁忌癥，如：急性消化道大出血（1次出血量大于400 mL），腸梗阻以及胃腸減壓的患者。2）有胃腸道腫瘤者和（或）近期胃腸道手術(shù)切除史。3）近1個月出現(xiàn)急性胃腸道疾病者。4）有急、慢性腸道疾病等。5）慢性腹瀉患者。6）有嚴(yán)重痔瘡或者別的原因不能灌腸者。7）血流動力學(xué)不穩(wěn)定或臨終狀態(tài)。8）預(yù)后惡劣，并可能為患者死亡主要原因的病癥。

2 治療與觀察方法

2.1 治療

2.1.1 對照組治療 給予單純西醫(yī)治療，西醫(yī)綜合治療方案參照《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》的標(biāo)準(zhǔn)[4]和2012年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會對AGI的定義分級和處理指南[6]制定，包括早期抗感染治療（經(jīng)驗性選擇廣譜抗菌藥物，并根據(jù)臨床效果及病原學(xué)結(jié)果等調(diào)整治療方案）、液體復(fù)蘇、臟器功能支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持、針對原發(fā)病治療、改善胃腸道功能治療等，療程為10 d。

2.1.2 治療組治療 在對照組單純西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，給予增液通腑逐瘀方灌腸，150 mL/次，每12 h一次，療程為10 d。增液通腑逐瘀方制劑購自本院，藥物組成為：玄參20 g，麥門冬20 g，生地20 g，生大黃 15g（后入），芒硝10g（沖），紅藤 30g，敗醬草 30g。將除大黃、芒硝外的藥物以水浸泡0．5 h，武火急煎至水開，文火煎45 min，加入大黃，再煎15 min，加入芒硝攪勻后冷卻至室溫，將湯液濾出，并濃縮至300 mL，制成每毫升含藥0．5 g的灌腸藥液。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 患者一般情況 包括年齡、性別、感染部位。

2.2.2 AGI分級及療效判定 分別于治療前后對患者胃腸功能狀況進行AGI分級，分級標(biāo)準(zhǔn)參照2012年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會對AGI的定義和分級[6]。AGI療效判定：1）治愈：胃腸功能完全恢復(fù)，影響胃腸功能的危險因素解除，AGI分級為0級。2）好轉(zhuǎn)：胃腸功能較前明顯改善，AGI分級下降≥1級。3）無效：胃腸功能較前無變化，AGI治療前后無改變；總有效例數(shù)=治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)。

2.2.3 腹腔內(nèi)壓力（IAP） IAP采用膀胱內(nèi)測壓法間接測定，每組患者治療前、治療后第5天、第10天各測定1次。

2.2.4 評分 包括急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分和中醫(yī)證候療效積分。每組患者治療前、治療后第5天、第10天各測定1次。中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬訂膿毒癥（瘀毒內(nèi)阻證）證候評分量表，評價指標(biāo)包括：主癥：高熱、神昏；次癥：出血、舌象及脈象，主癥根據(jù)輕重程度積 0、2、4、6分，次癥積 0、1、2、3 分。

2.2.5 腸屏障標(biāo)記物及炎癥指標(biāo) 每組患者治療前、治療后第5天、第10天各測定1次。其中腸屏障標(biāo)記物包括：1）腸脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）。2）二胺氧化酶（DAO）。3）D 乳酸（D-Lac）。炎癥指標(biāo)包括：C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）。取患者靜脈血3 mL，離心收集血清，用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）測定IFABP、DAO水平，PCT采用熒光免疫層析法，CRP采用散射比濁法，D-Lac水平應(yīng)用分光光度計測定，腸黏膜試劑盒均購自赫澎（上海）生物有限公司。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 實驗數(shù)據(jù)用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，兩組間比較用兩獨立樣本t檢驗，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析，計數(shù)資料組間比較χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、感染部位、治療前AGI分級及治療前IAP、中醫(yī)證候積分、APACHEⅡ評分、血清IFABP、DAO、DLac、CRP及PCT水平等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），說明兩組一般資料有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of patients between two groups

3.2 兩組患者治療前后AGl療效判定比較 治療結(jié)束后，治療組治愈4例，好轉(zhuǎn)16例，無效10例，總有效率66．67%；對照組治愈1例，好轉(zhuǎn)10例，無效18例，總有效率37．93%，經(jīng)秩和檢驗，觀察組AGI療效判定優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表 2。

表2 兩組患者治療前后AGI療效判定比較Table.2 Com parison of AGIeffecacy of patientsbefore and after treatment between two groups [例（%）]

3.3 兩組患者腹內(nèi)壓、中醫(yī)證候積分和APACHEⅡ評分比較 治療后第5、10天，兩組患者腹內(nèi)壓、中醫(yī)證候積分和APACHEⅡ評分均較治療前明顯降低（P＜0．05），治療組較對照組同期水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表 3。

3.4 兩組患者腸屏障標(biāo)記物水平及炎癥指標(biāo)水平比較 治療后第5天及10天，與治療前比較，兩組患者 IFABP、DAO、D-Lac、CRP 及 PCT 均明顯降低（P＜0．05），治療組上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組同期水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表4。

表3 兩組患者腹內(nèi)壓、中醫(yī)證候積分和APACHEⅡ評分比較Tab.3 Com parison of abdom inal pressure，TCM syndromespoints and APACHEⅡscoresof patients between two groups

表3 兩組患者腹內(nèi)壓、中醫(yī)證候積分和APACHEⅡ評分比較Tab.3 Com parison of abdom inal pressure，TCM syndromespoints and APACHEⅡscoresof patients between two groups

注：與治療前比較，*P＜0．05；與對照組同期比較，#P＜0．05。

組別 例數(shù) 時間 腹內(nèi)壓（mmHg）中醫(yī)證候積分（分）APACHEⅡ評分（分）治療組 30 治療前 12．02±2．61 17．23±5．91 20．84±6．49 30 治療 5 d 6．08±2．41*#10．14±3．19*#13．53±3．72*#30 治療 10 d 4．27±1．63*# 5．85±1．20*#10．07±4．21*#對照組 29 治療前 11．86±2．67 16．71±4．98 22．93±7．94 29 治療 5 d 8．39±1．76* 13．39±2．71* 17．55±4．24*29 治療 10 d 7．55±1．63* 11．18±1．91* 15．50±6．03*

4 討論

腸屏障在膿毒癥發(fā)生發(fā)展的過程中既是受害者也是元兇[8]。它可以有效地阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌、毒素通過腸道黏膜進入組織血液中，是抵御細(xì)菌移位的天然屏障。膿毒癥誘發(fā)了腸道上皮損傷，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加[9]，引起腸道內(nèi)的細(xì)菌、毒素移位，促進腸源性感染的發(fā)生，加重了膿毒癥MODS的發(fā)生率和病死率[10]。目前臨床上較客觀地評價腸屏障功能的檢測主要是血清學(xué)標(biāo)志物的檢測，從以下幾個方面來進行評價：腸通透性檢查、腸黏膜損傷檢查和腸缺血指標(biāo)檢查，IFABP是反映早期腸缺血的指標(biāo)[11]，具有較高的特異性。血漿二胺氧化酶（DAO）是腸黏膜上皮細(xì)胞受損的指標(biāo)，具有高度活性和特異性，且以空腸和回腸中活性最高[12]。D-Lac是反映腸黏膜損傷的指標(biāo)，是細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物[13]。保護腸屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性，可以減少細(xì)菌和內(nèi)毒素的入血，阻止病情加重和惡化，防止發(fā)生惡性循環(huán)，降低MODS的發(fā)生率并改善患者愈后[14]。因此早期評估腸屏障功能可以提供及時的臨床預(yù)警及病情評估，對指導(dǎo)和評價膿毒癥患者的治療具有重要的臨床意義[10]。

胃腸屬陽明，多氣血之臟器，屬傳化物而不藏。嚴(yán)重膿毒癥患者常伴胃腸功能障礙，證屬熱毒瘀滯，升降失常。膿毒癥患者胃腸道由于受到嚴(yán)重打擊，在早期不宜內(nèi)服藥物的情況下，直腸給藥就成了解決這一困難的有效途徑。中醫(yī)理論中，“肺與大腸相表里”學(xué)說是對腸道黏膜屏障、腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素移位與膿毒癥三者關(guān)系的描述。胃腸功能障礙患者因津液虧耗，燥屎不行，故而下之不通，此是無水舟停，急性胃腸功能障礙患者氣陰兩虛為主，氣虛則推動乏力，穢濁積于體內(nèi)不能排出，瘀久化熱，加重津液的虧耗。所以用增液湯（玄參、生地、麥門冬）能滋陰潤燥，并用承氣湯硝黃攻下，以便舟行。增液通腑逐瘀方中大黃瀉下攻積，清熱涼血，瀉火解毒，活血祛瘀。芒硝清熱瀉下，玄參滋陰潤燥，潤腸通便，麥門冬滋陰潤肺，益胃生津，助玄參“通二便”之用，生地清胃熱，養(yǎng)胃陰，生津液，與麥門冬相伍“補肺陰，壯腎水，使金水相生，津自充而腸自潤”。諸藥合用，養(yǎng)陰增液，使腸得潤，熱得除而便自通。在原方基礎(chǔ)上，本研究中加入了紅藤、敗醬草，紅藤活血通絡(luò)，敗毒散瘀；敗醬草清熱解毒，消癰排膿，活血行瘀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，紅藤含有大量黃酮類化合物，具有明顯的抗菌作用[15]；敗醬草能增強網(wǎng)狀細(xì)胞和白細(xì)胞的吞噬能力，提高機體的抗感染力，促進抗體形成，從而達到抗菌消炎的目的[16]。本次研究中，治療組患者給予增液通腑逐瘀方治療后，IAP、AGI分級均較對照組明顯改善，腸屏障指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、中醫(yī)證候積分和APACHEⅡ評分較對照組均明顯下降，這與文獻報道的以“通腑攻下”為代表的中藥制劑具有保護腸道黏膜、促進胃腸道蠕動和改善腸道局部血液循環(huán)作用[17-19]一致。

表4 兩組患者腸屏障標(biāo)記物及炎癥指標(biāo)比較Tab.4 Com parison of intestinal barrier markersand inflammatory indexes of patients between two groups

表4 兩組患者腸屏障標(biāo)記物及炎癥指標(biāo)比較Tab.4 Com parison of intestinal barrier markersand inflammatory indexes of patients between two groups

注：與治療前比較，*P＜0．05；與對照組同期比較，#P＜0．05。

組別 例數(shù) 時間 IFABP（ng/mL） DAO（μg/L） D-Lac（mmol/L） CRP（mg/L） PCT（ng/mL）治療組 30 治療前 89．31±12．84 11．32±3．94 9．83±2．54 128．80±20．71 21．42±7．53 30 治療 5 d 49．32± 7．93*# 6．13±1．87*# 4．65±1．47*# 62．32±18．54*# 10．91±6．25*#30 治療 10 d 33．20± 6．39*# 4．41±0．91*# 3．22±1．24*# 29．80± 7．83*# 3．42±0．72*#對照組 29 治療前 87．63±13．12 10．53±4．12 9．73±2．25 123．22±20．93 22．63±9．14 29 治療 5 d 61．33±10．64* 8．33±2．71* 8．72±1．45* 78．14±13．20* 15．83±7．14*29 治療 10 d 57．58±12．03* 7．44±1．15* 5．67±0．71* 61．66±11．74* 11．24±3．73*

綜上，在單純西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合增液通腑逐瘀方灌腸對膿毒癥AGI患者的腸屏障具有一定的改善、修復(fù)功能。