李 娜 劉 晶 袁和菊 劉曉霞 李 興

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一，其發(fā)生率逐年升高。據(jù)報道2015年約有4.15億人患有糖尿病，預(yù)計到2040年，這一數(shù)字將增加到6.42億[1]。微血管和大血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者高病死率的主要原因，其中糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最常見，也是最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一[2～4]。因此，研究與DN發(fā)病相關(guān)的致病因素是糖尿病研究的熱點。有研究表明脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin和IL-1在2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，但與DN關(guān)系的研究報道較少[5]。本研究通過檢測DN患者、單純2型糖尿病(SDM)患者以及健康志愿者血清中的Vaspin和IL-1水平，并比較其與其他臨床指標(biāo)的關(guān)系，探討Vaspin及IL-1與DN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。

資料與方法

1.一般資料：選取2017年6月～2018年6月在山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療，并確診為T2DM的患者共71例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象根據(jù)1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為T2DM；②除外其他原因引起的腎損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有各種原發(fā)性、繼發(fā)性腎臟疾病及藥物源性導(dǎo)致的AER升高；②嚴(yán)重心腦血管病變、肝腎功能不全；③急慢性感染性疾??；④惡性腫瘤、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、痛風(fēng)。

分組：根據(jù)尿白蛋白排泄率(AER)分為單純糖尿病(SDM)組(AER≤30mg/24h)和糖尿病腎病(DN)組(AER>30mg/24h)。選取同期該院健康體檢者32例作為對照組(NC)。

2.臨床及生化指標(biāo)檢測：由經(jīng)過培訓(xùn)并認(rèn)證合格的調(diào)查員對受試者進(jìn)行身高、體重、血壓的測量，并計算體重指數(shù)(BMI)。全自動分析儀測定空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。放射免疫法測定空腹胰島素(FIns)，采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。留取24h尿，高效免疫比濁法測定尿微量白蛋白，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。脂肪因子Vaspin和IL-1均采用酶聯(lián)免疫吸附定量試驗法(ELISA)檢測，試劑盒購自武漢貝茵萊生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

結(jié) 果

1.臨床資料比較:3組受試者性別、年齡間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明3組間患者具有可比性。SDM組和DN組BMI均高于NC組(P<0.05)。DN組SBP均高于NC組和SDM組(P<0.05)，但3組間DBP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。生化指標(biāo)方面，SDM組和DN組FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG均高于NC組(P<0.05)。3組間TC、LDL-C、HDL-C之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。DN組血清Vaspin水平均顯著低于SDM組和NC組(P<0.01)，但其IL-1水平均高于另外兩組(P<0.01)；SDM組血清Vaspin和IL-1水平均顯著高于NC組(P<0.01)，詳見表1。

表1 3組患者臨床指標(biāo)檢測結(jié)果比較

2.血清Vaspin、IL-1水平與其他臨床資料的相關(guān)性分析: 在T2DM患者(包括SDM和DN組)中，單因素相關(guān)分析顯示血清Vaspin水平與BMI(r=0.305，P<0.05)和HDL-C(r=0.340，P=0.015)呈正相關(guān)，與IL-1(r=-0.570，P=0.000)和病程(r=-0.299，P=0.033)呈顯著負(fù)相關(guān)，但與年齡、性別、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。血清IL-1與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析顯示，只有Vaspin與IL-1呈顯著負(fù)相關(guān)，與其他臨床指標(biāo)之間無明顯相關(guān)性。以血清Vaspin水平為因變量，年齡、性別、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、BMI、IL-1、病程為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，提示BMI、IL-1、HDL-C是影響Vaspin水平的獨立危險因素，方程為Y=0.188-0.006×IL-1+0.089×BMI+0.507×HDL-C。

3.Logistic回歸分析:以有無DN為因變量，以性別、年齡、病程、BMI、SBP、DBP、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c(%)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、IL-1、Vaspin為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Vaspin、IL-1、病程進(jìn)入方程。建立回歸方程Y=-0.865-2.392×Vaspin+0.032×IL-1+0.175×病程(表2)。

表2 SDM患者發(fā)生DN的影響因素的Logistic回歸分析

討 論

DN的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，尋找影響DN發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)因子對于改善DM患者的預(yù)后具有重要意義。近年來的研究表明糖脂代謝異常和炎性反應(yīng)在DN發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用[5～7]。

脂肪組織作為人體一種重要的內(nèi)分泌器官，可以通過分泌多種脂肪因子參與體內(nèi)的糖脂代謝調(diào)節(jié)和多種炎性反應(yīng)，與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8，9]。Vaspin是Hida等[10]從OLETF大鼠內(nèi)臟脂肪組織中分離得到的一種新型脂肪因子。研究人員發(fā)現(xiàn),Vaspin的含量會隨著DM的進(jìn)展和體重的減輕逐漸下降，與筆者的研究結(jié)果相似[10～12]。這可能是由于Vaspin具有改善胰島素敏感度的功能，肥胖患者血清Vaspin升高可能是其對胰島素敏感度和代謝紊亂的代償性反應(yīng)結(jié)果；而隨著病情的進(jìn)展，這種代償反應(yīng)逐漸變?nèi)?，Vaspin含量也逐漸減降低[9]。另外，作為一種脂肪因子，其分泌量很可能會隨內(nèi)臟脂肪的增多而增高[13]。本研究結(jié)果也表明DN組血清Vaspin濃度顯著低于SDM組和NC組，且SDM組Vaspin水平最高；同時，Logistic回歸分析顯示,Vaspin是影響SDM發(fā)生DN的獨立危險因素之一(95%CI：0.009～0.876，P=0.038)。這些結(jié)果均說明Vaspin與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可能在DN發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮保護(hù)腎臟作用。除糖脂代謝異常外，DN的發(fā)生還與炎性反應(yīng)密切相關(guān)[7,14]。體內(nèi)多種炎性因子直接或間接參與了DN的發(fā)生、發(fā)展，如IL-1、IL-6、IL-18、IL-19等[15，16]。IL-1是一種常見的炎性因子。研究表明IL-1可顯著影響腎臟功能，其不但可增強(qiáng)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的合成，還能促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中ICAM-1的從頭合成和表達(dá)[15]。另外，IL-1還可通過影響腎小球膜細(xì)胞前列腺素的合成導(dǎo)致腎小球內(nèi)血液動力學(xué)的異常[15]。Navarro 等[17]制造的DN實驗?zāi)Ｐ?，其腎臟也高表達(dá)IL-1，與筆者的研究結(jié)果相似。Logistic回歸分析顯示IL-1是SDM患者發(fā)生DN的獨立危險因素(95%CI：1.002～1.064，P=0.038)，說明IL-1可能在DN的發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)作用。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，DM患者血清Vaspin與IL-1呈負(fù)相關(guān)，與之前實驗結(jié)果相同，而且IL-1是影響Vaspin含量的獨立危險因素[18]。Bao等[19]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，Vaspin可抑制IL-1β誘導(dǎo)的小鼠軟骨細(xì)胞的分解代謝和炎性反應(yīng)。這說明Vaspin與IL-1之間具有一定的關(guān)聯(lián)性，但二者在DN發(fā)生、發(fā)展中的相互關(guān)系尚不明確。Logistic回歸分析還顯示病程是影響SDM發(fā)生DN的獨立危險因素之一(95%CI：1.005～1.382，P=0.044)，且與Vaspin水平呈負(fù)相關(guān)。以上研究結(jié)果均表明Vaspin、IL-1和病程與DN發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，其中Vaspin可能在DN發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用，而高IL-1水平和長病程可能會促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，血清Vaspin、IL-1和患者病程與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中Vaspin和IL-1有望成為糖尿病及其并發(fā)癥治療的潛在靶點，但它們與糖尿病及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥之間的相關(guān)作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。