賈紅丹，叢洪良，趙云鳳，畢希樂，宋婷婷，國強(qiáng)華，王齊，劉麗△

心力衰竭的治療已從改善短期血液動力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐陨窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑為主的長期修復(fù)性策略，進(jìn)而改變衰竭心臟的生物學(xué)功能。2017 ACC/AHA/HFSA［美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）以及美國心力衰竭學(xué)會（HFSA）］指南更新［1］，對于紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅱ或Ⅲ級、慢性有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，推薦以血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素AT1受體拮抗劑（ARB），以進(jìn)一步降低發(fā)病率和死亡率。本研究旨在觀察ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦對慢性HFrEF患者的臨床療效。

1 對象與方法

1.1研究對象 連續(xù)入選2017年12月—2018年12月在秦皇島市第一醫(yī)院心臟科就診的慢性心力衰竭患者88例。男71例，女17例，年齡30～81歲，平均（59.0±14.0）歲。其中擴(kuò)張型心肌病42例，冠心病心力衰竭40例，其他類型心力衰竭（心肌致密化不全、心動過速性心肌病）6例。本研究符合秦皇島市第一醫(yī)院倫理委員會制定的倫理標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上，確診為慢性心力衰竭病程≥3個月；NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤0.40；臨床情況相對穩(wěn)定的住院患者和門診患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化的抗心衰治療，包括使用ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)推薦劑量或耐受劑量，住院初次診斷心力衰竭的患者既往無ACEI或ARB類藥物應(yīng)用史，而直接接受沙庫巴曲纈沙坦治療?；颊咭缽男院?，居住于本市，自愿參加跟蹤隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)前患有急性失代償性心力衰竭；癥狀性低血壓，收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；既往出現(xiàn)血管性水腫；估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）；血清鉀≥5.2 mmol/L；重度肝功能損害；臨床數(shù)據(jù)缺失者。

1.2方法

1.2.1研究分組及其干預(yù) 將88例入選患者分為ARNI組47例，其中男40例，女7例；另外41例同期慢性心力衰竭患者因經(jīng)濟(jì)或其他原因不能應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦者為對照組，其中男31例，女10例。首次接診患者收集一般資料及病史，并由同一研究者完成患者首次接診時的NYHA分級，送檢患者血漿生化、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等檢查，由同一超聲科醫(yī)生行心臟彩色超聲及心功能檢查。對照組給予標(biāo)準(zhǔn)化的抗心衰治療，不能耐受鹽酸貝那普利的患者給予纈沙坦治療。已經(jīng)應(yīng)用鹽酸貝那普利或纈沙坦、β受體阻滯劑和利尿劑但仍然有心力衰竭癥狀的患者加用地高辛0.125 mg，1次/d治療。ACEI/ARB類藥物及β受體阻滯劑均依據(jù)患者心率、血壓逐漸滴定至靶劑量（鹽酸貝那普利10 mg，2次/d；纈沙坦160 mg，2次/d）或最大耐受劑量，此后保持每例患者治療方案不變。ARNI組在上述治療方案基礎(chǔ)上，如既往長期服用貝那普利或纈沙坦，必須在停止上述藥物至少36 h后才開始應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦（瑞士諾華制藥有限公司）治療。如既往無ACEI/ARB類藥物應(yīng)用史，則直接服用沙庫巴曲纈沙坦，依據(jù)患者血壓等臨床情況，分別選擇25 mg或50 mg，2次/d為起始劑量，依據(jù)患者血壓心率情況，每2～4周劑量加倍，逐漸滴定至靶劑量200 mg，2次/d，或患者最大耐受劑量，保證患者血壓不低于90/60 mmHg。采用門診隨訪形式，記錄患者用藥前后血壓、心率、體質(zhì)量、24 h尿量、NT-proBNP及心臟彩超中評價心臟結(jié)構(gòu)及功能的相關(guān)數(shù)據(jù)等。

1.2.2評價指標(biāo) （1）基本資料。年齡、性別、病因診斷、既往病史、藥物治療史等。（2）臨床數(shù)據(jù)。對照組及ARNI組服藥前及服藥后1個月體質(zhì)量、心率、血壓、24 h尿量、服用利尿劑劑量、血漿電解質(zhì)、腎功能、NT-proBNP等。（3）心臟結(jié)構(gòu)及心功能指標(biāo)。對照組及ARNI組服藥前及服藥后3個月NYHA分級、左室舒張末內(nèi)徑（LVDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVSD）、左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）、每搏輸出量（SV）、心輸出量（CO）、左房內(nèi)徑（LA）、肺動脈壓力（PAP）、二尖瓣環(huán)E峰與A峰比值（E/A）、LVEF。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包。連續(xù)變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對符合正態(tài)分布的連續(xù)變量組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用非參數(shù)秩和檢驗；組內(nèi)治療前后的療效對比采用兩相關(guān)樣本的非參數(shù)符號秩檢驗；等級資料采用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者主要臨床資料的均衡性檢驗 2組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、既往病史（高血壓、糖尿?。?、心律類型（竇性心律、心房顫動）、心率、收縮壓、舒張壓、血漿電解質(zhì)（鉀、鈉）、血清肌酐、尿素氮、尿酸、LVSD、LVEDV、LVESV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），主要臨床資料基線均衡可比。見表1。

2.22組患者治療前及治療后1個月體質(zhì)量、24 h尿量、服用利尿劑劑量、NT-proBNP水平的比較 治療前2組患者的體質(zhì)量、24 h尿量、服用利尿劑劑量、NT-proBNP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后1個月時，ARNI組患者NT-proBNP水平較對照組下降（P＜0.05），24 h尿量較對照組增多（P＜0.01）。見表2。ARNI組治療后1個月與治療前比較，患者體質(zhì)量、服用利尿劑劑量、NT-proBNP水平降低（P＜0.01），24 h尿量增加（P＜0.01）。對照組治療后1個月與治療前比較，患者NT-proBNP水平降低（P＜0.01），24 h尿量增加（P＜0.01）；但患者體質(zhì)量和服用利尿劑劑量較治療前均無改善（P＞0.05）。見表2。

2.32組患者治療前及治療后3個月心臟結(jié)構(gòu)及心功能的比較 治療前2組患者的LVDD、SV、CO、LA、PAP、E/A、LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，2組觀察指標(biāo)基線可比。治療后3個月時，ARNI組LVDD及LA較對照組均減?。ň鵓＜0.05）；SV及LVEF較對照組明顯升高（均P＜0.01），E/A較對照組升高（P＜0.05）；NYHA分級較對照組明顯改善（P＜0.05）；而治療后的2組患者間CO及PAP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3、4。ARNI組治療后3個月與治療前比較，患者的LVDD及LA明顯縮?。ň鵓＜0.01）；SV、CO及LVEF明顯升高（均P＜0.01）；E/A較治療前升高（P＜0.01），而PAP較治療前無明顯變化。對照組治療后3個月與治療前比較，除LVDD較治療前縮?。≒＜0.05）外，患者LA、SV、CO、LVEF、E/A及PAP較治療前均無改善（均P＞0.05），見表3。

Tab.1 Comparison of clinical data between ARNI group and control group表1 ARNI組和對照組患者主要臨床資料的比較

Tab.2 Comparison of body weight,urine volume,diuretic dose,NT-proBNP before and after treatment between two groups表2 ARNI組和對照組患者治療前后體質(zhì)量、尿量、利尿劑劑量、NT-proBNP的比較 （±s）

Tab.2 Comparison of body weight,urine volume,diuretic dose,NT-proBNP before and after treatment between two groups表2 ARNI組和對照組患者治療前后體質(zhì)量、尿量、利尿劑劑量、NT-proBNP的比較 （±s）

表中數(shù)據(jù)描述形式為±s或M（P25，P75）；t1、Z1為組間比較，t2、Z2為組內(nèi)比較；＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對照組ARNI組t1或Z1 n 41 47體質(zhì)量（kg）治療前69.37±8.79 68.62±10.48 0.360治療后69.23±8.75 66.23±10.38 1.452 t2 0.864 8.955＊＊24 h尿量（mL）治療前869.51±130.33 909.57±120.07 1.500治療后1 010.73±166.63 1 493.83±627.81 5.075＊＊t2 14.468＊＊6.981＊＊組別對照組ARNI組t1或Z1 n 41 47利尿劑劑量（mg）治療前21.46±5.27 22.55±6.75 0.835治療后20.00±7.75 19.36±7.63 0.389 t2 1.777 3.149＊＊NT-proBNP（ng/L）治療前5 490.00（2 890.00，10 060.40）4 882.00（2 800.00，12 438.00）0.264治療后1 668.67（1 300.00，3 570.00）1 330.00（676.20，2 330.00）2.293＊Z2 5.580＊＊5.970＊＊

3 討論

慢性心力衰竭的治療方案數(shù)十年間幾經(jīng)變革［2］，目前藥物治療的核心是以ACEI/ARB、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑為組合的“金三角”方案，雖然慢性心衰患者的生存率有所提高，但病死率仍處于高水平，約50%的患者在診斷后5年內(nèi)死亡［3］。PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比可以進(jìn)一步降低20%的心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險［4］。本研究通過觀察慢性心衰患者服用沙庫巴曲纈沙坦后的心衰癥狀改善情況、實驗室監(jiān)測指標(biāo)變化、心臟結(jié)構(gòu)功能改變，對比目前經(jīng)典的心衰治療方案，即以ACEI/ARB類藥物為基石的心衰治療，旨在尋求可以進(jìn)一步改善心衰患者癥狀、提高生活質(zhì)量的治療藥物。

本研究結(jié)果顯示ARNI組治療后3個月與治療前比較，患者的LVDD及LA明顯縮小，SV、CO及LVEF明顯升高，E/A比值升高；且對LVDD、LA、SV、LVEF及E/A改善方面均優(yōu)于對照組。NYHA心功能分級較對照組也有了明顯改善。而對PAP并沒有表現(xiàn)出太多的影響。沙庫巴曲纈沙坦是一種由血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體藥物沙庫巴曲以1∶1比例組成的超分子復(fù)合體［5］。所以，該藥物覆蓋了心衰發(fā)生時的2種病理生理機(jī)制：腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)的激活和利鈉肽敏感性的下降。ARB類藥物的作用機(jī)制在其他文獻(xiàn)中已被廣泛探討，簡單來說，其通過拮抗血管和腎上腺上的AT1受體發(fā)揮抑制血管收縮、減少醛固酮生成和增加尿鈉排泄的作用［6］。ARB類藥物還通過減少AT1、鹽皮質(zhì)激素受體及醛固酮介導(dǎo)的細(xì)胞肥大、炎癥和纖維化來減少心臟、血管、腎臟的損傷。與長期應(yīng)用ACEI類藥物一樣，長期應(yīng)用ARB類藥物也可導(dǎo)致血漿醛固酮“逃逸”現(xiàn)象的出現(xiàn)［7］，這為同時應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑提供了依據(jù)。而利鈉肽改善心力衰竭的作用機(jī)制為通過刺激鳥苷酸環(huán)化酶使之產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）來引起血管舒張［8］。同時，利鈉肽可增加腎臟血流和腎小球濾過率，抑制近遠(yuǎn)端腎小管對鈉的重吸收。此外，利鈉肽還可抑制RAAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，并減少內(nèi)皮素的分泌，進(jìn)一步增強(qiáng)了鈉的排泄，產(chǎn)生顯著的利尿、利鈉作用；在體外心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞中還表現(xiàn)出了抗炎、抗纖維化和減輕心肌肥厚的作用。腦啡肽酶抑制劑的益處在于其減少了利鈉肽的降解。

Tab.3 Comparison of the cardiac structure and function before and after treatment between two groups表3 ARNI組和對照組患者治療前后心臟結(jié)構(gòu)功能的比較

Tab.4 Comparison of NYHA cardiac function before and after treatment between two groups表4 ARNI組和對照組患者治療前后NYHA心功能的比較

本研究可見沙庫巴曲纈沙坦對E/A比值的提升，改善程度也優(yōu)于對照組。在中國心力衰竭診斷和治療指南2014中指出E/A比值異常（＞2或＜1）可能是左心室舒張功能不全的證據(jù)之一。2012年公布的PARAMOUNT研究是將沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦進(jìn)行對比來評估射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦的療效、安全性和耐受性，研究結(jié)果及其后續(xù)分析顯示，用藥36周后沙庫巴曲纈沙坦組患者的左房內(nèi)徑、左房容積較纈沙坦組顯著縮小，NYHA分級、左心室體積得到明顯改善［9-10］，這表明，沙庫巴曲纈沙坦可能逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的心室重構(gòu)。而本研究結(jié)果恰恰佐證了這一結(jié)論，沙庫巴曲纈沙坦對E/A比值的改善提示該藥物可能對射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者帶來益處，與現(xiàn)有的大型臨床試驗結(jié)果一致。

在改善心力衰竭癥狀方面，本研究結(jié)果顯示ARNI組治療后1個月患者體質(zhì)量、服用利尿劑劑量、NT-proBNP水平較服藥前降低，24 h尿量較服藥前增加；且改善情況優(yōu)于對照組。其機(jī)制如上所述，沙庫巴曲纈沙坦在抑制血管緊張素的同時也加強(qiáng)內(nèi)源性利鈉肽的利尿、利鈉及血管舒張作用。本研究中患者服用沙庫巴曲纈沙坦后24 h尿量較服藥前增加，而且尿量增加的程度大于對照組，尿量的明顯增加還得益于沙庫巴曲纈沙坦改善了利鈉肽的抵抗。隨著心衰的進(jìn)展，對利鈉肽尤其是心房鈉尿肽（ANP）和血漿B型利鈉肽（BNP）的應(yīng)答下降。發(fā)生利鈉肽抵抗可歸因于2個方面：（1）利鈉肽受體的表達(dá)下調(diào)。（2）腦啡肽酶、利鈉肽受體C及減少的下游信號等原因?qū)NP的清除［8］。在實驗性的心衰過程中，磷酸二酯酶5的表達(dá)增加，它可以降解cGMP，磷酸二酯酶5抑制劑可以使外源性的BNP恢復(fù)敏感性。此外，對于心衰患者，因為proBNP刺激生成BNP1-32過程的衰減導(dǎo)致尿鈉排泄的減少和血管舒張作用的減弱。正是因為上述機(jī)制的存在，在改善心力衰竭癥狀方面ARNI組療效優(yōu)于對照組，與目前國內(nèi)外指南［1，11］中提到的對于有癥狀的 HFrEF 患者，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率是一致的。

本研究存在一定的局限性。研究僅評價了患者用藥后1個月和3個月的心衰癥狀改善情況及對心肌重構(gòu)的延緩、逆轉(zhuǎn)作用，而其長期的影響尚不清楚。再次，既往研究顯示，心衰患者靜脈內(nèi)給予BNP能降低肺毛細(xì)血管楔壓、肺動脈壓，沙庫巴曲纈沙坦能夠減少BNP的降解［12］，但本研究中應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦并沒有對肺動脈壓力表現(xiàn)出太多的影響，考慮與樣本量小、觀察時間短有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明由于沙庫巴曲纈沙坦獨特的雙重作用機(jī)制，抑制RAAS并同時調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)，與目前以ACEI/ARB為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)經(jīng)典心衰治療方案進(jìn)行比較，能夠更有效地緩解水鈉潴留，改善心功能，有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，延緩心力衰竭進(jìn)展，為慢性心力衰竭的藥物治療提供了新思路、新手段。