李娟，盧婉君，龔書豪，王纓

足細(xì)胞內(nèi)陷病（PIG）是2008年由Joh等［1］提出的一種新型腎小球疾病，由于其特征性的病理改變而引起了廣泛關(guān)注，主要表現(xiàn)為基底膜不規(guī)則增厚，基底膜內(nèi)的微球和微管及足細(xì)胞內(nèi)陷。目前針對此病的相關(guān)臨床病例報(bào)道尚少見，且由于其臨床和組織學(xué)特征上存在異質(zhì)性，PIG的發(fā)病機(jī)制仍不明確。本文報(bào)告1例惡性淋巴瘤化療后合并PIG，通過分析該病例及查閱足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病的相關(guān)臨床病例報(bào)道，探討PIG的發(fā)病機(jī)制。

1 病例報(bào)告

患者 女，46歲。主因蛋白尿陽性6年余，加重3個(gè)月余，于2018年10月15日就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院。2009年9月4日患者在江西省人民醫(yī)院診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，進(jìn)行了8個(gè)周期化療（R-CHOP方案：美羅華500 mg+吡柔比星50 mg+長春新堿1.5 mg+環(huán)磷酰胺0.6 g+強(qiáng)的松100 mg），訴病情控制可。2012年8月5日患者因淋巴瘤在江西省人民醫(yī)院住院化療，查尿檢發(fā)現(xiàn)蛋白尿陽性（具體不詳），腎功能無異常，無特殊不適，故未予重視及治療。2018年7月2日患者病情復(fù)發(fā)，于江西省人民醫(yī)院再次接受3個(gè)周期化療后發(fā)現(xiàn)蛋白尿較前加重，白蛋白明顯降低（具體不詳），故暫?；煼桨?個(gè)月，于9月27日再次復(fù)查尿蛋白3+，10月2日查尿蛋白4+，白蛋白23.4 g/L，且出現(xiàn)雙下肢輕度凹陷性水腫，泡沫尿，感腹部不適，偶有腹脹，無胸悶氣促，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，無肉眼血尿，無尿頻尿急等不適?；颊呒韧鶡o糖尿病、高血壓等病史，無遺傳性家族病史。入院查體：體溫36.6℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓97/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），慢性病容，輕度貧血貌，心、肺、腹查體未見異常，雙下肢輕度凹陷性水腫。故以“腎病綜合征”收入我院腎內(nèi)科住院治療。入院后完善相關(guān)檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.51×109/L，紅細(xì)胞3.73×1012/L，血紅蛋白112 g/L，血小板計(jì)數(shù)191×109/L；小便常規(guī)：蛋白質(zhì)3+；尿肌酐測定/尿蛋白定量（P/CR）：蛋白定量4 742 mg/L，尿總蛋白/尿肌酐5.31；尿免疫球蛋白G 1 205.92 mg/L，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白487.87 mg/L；尿微量白蛋白6 478.10 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐 6 543.54 mg/g，尿α1-微球蛋白53.13 mg/L，尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶30.82 U/L；24 h尿蛋白定量6.78 g；血生化檢查：總蛋白46.5 g/L，白蛋白20.9 g/L，血清鐵2.9μmol/L，肌酐46.3 μmol/L，三酰甘油7.25μmol/L，總膽固醇7.40 μmol/L，鈣1.81 mmol/L；甲狀旁腺素26.73 ng/L；甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.29 pmol/L，游離甲狀腺素0.58 pmol/L，促甲狀腺激素13.600 mIU/L；補(bǔ)體C3 0.45 g/L，補(bǔ)體C4 0.19 g/L；抗核抗體核顆粒型陽性（+）；游離輕鏈檢測：游離κ輕鏈362.0 mg/L，游離λ輕鏈456.0 mg/L；血沉122 mm/1 h，人中性粒細(xì)胞明膠酶583.00μg/L；抗核抗體譜、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）、抗腎小球基底膜（GBM）抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)（ANCA）抗體、乙肝五項(xiàng)、人免疫缺陷病毒抗體測定（Anti-HIV）、風(fēng)濕四項(xiàng)均未見異常；心電圖、心臟彩超未見明顯異常。

完善腎穿刺活檢病理檢查，光鏡：共15個(gè)腎小球，系膜細(xì)胞和基質(zhì)彌漫性輕-中度增生，個(gè)別腎小球毛細(xì)血管壁缺血皺縮，1個(gè)大細(xì)胞性新月體形成，系膜區(qū)、基底膜下紅染均質(zhì)物沉積，部分呈團(tuán)塊狀沉積（圖1）。過碘酸六胺銀染色（PASM）示：腎小球上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，小灶狀萎縮。腎間質(zhì)小灶狀淋巴單核細(xì)胞浸潤伴纖維化，散在紅染均質(zhì)物沉積。小動(dòng)脈管壁增厚，紅染均質(zhì)物沉積（圖2）。免疫熒光檢查：共4個(gè)球，IgG（2+），IgA（+），IgM（+），C3（+），C1q（-），F(xiàn)RA（2+），沿毛細(xì)血管壁線性沉積。乙肝表面抗原（HbsAg,-），乙肝核心抗原（HbcAg，-）；免疫球蛋白κ（-），免疫球蛋白λ（-）；電鏡：鏡下檢測到1個(gè)腎小球，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個(gè)別管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞聚集，毛細(xì)血管襻開放，壁層細(xì)胞空泡變性，基底膜彌漫性不規(guī)則增厚，厚度達(dá)2μm，基底膜內(nèi)靠近上皮側(cè)可見大量大小不等的圓形膜性結(jié)構(gòu)，足突彌漫性融合，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，基底膜內(nèi)可見少量電子致密物沉積，腎小管上皮細(xì)胞空泡變性（圖3）。結(jié)合其病史及病檢結(jié)果，診斷為足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病合并惡性淋巴瘤化療后，治療上給予降尿蛋白、護(hù)腎、改善甲減、補(bǔ)鐵、調(diào)脂等對癥支持治療。經(jīng)治療后患者尿蛋白程度較前緩解，水腫較前消退。出院后2個(gè)月隨訪，患者訴再次因蛋白尿及低白蛋白、低白細(xì)胞，暫停淋巴瘤化療方案。該患者存在淋巴瘤病史，需要長期化療控制病情，可因免疫功能異常導(dǎo)致各種繼發(fā)性感染及多臟器損傷，目前腎病反復(fù)出現(xiàn)尿蛋白，低白蛋白血癥，經(jīng)我院治療后病情好轉(zhuǎn)但仍復(fù)發(fā)，其后繼續(xù)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行降低尿蛋白、護(hù)腎等相關(guān)對癥治療。

Fig.1 Light microscopic observation of biopsy renal tissue(masson staining)圖1 活檢腎組織光鏡觀察（masson染色）

Fig.2 Light microscopic observation of biopsy renal tissue(PASM staining，×100)圖2 活檢腎組織光鏡觀察（PASM染色，×100）

Fig.3 Electron microscopic observation of biopsy renal tissue圖3 活檢腎組織電鏡觀察

2 討論

對于PIG究竟是一種新的疾病實(shí)體，還是某種已知疾病短暫的形態(tài)學(xué)改變［2］，目前仍存爭議。同時(shí)世界衛(wèi)生組織也未將PIG納入腎小球疾病的分類中。由于PIG在臨床和形態(tài)學(xué)上存在異質(zhì)性，對于PIG的診斷主要依賴于腎臟病理活檢。日本在2008年提出的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］為：（1）光鏡下觀察到腎小球基底膜中的非嗜銀空泡。（2）電鏡下腎小球基底膜內(nèi)50～150 nm的微球和/或微管，可能存在/不存在免疫復(fù)合物。而PIG的微粒結(jié)構(gòu)主要分為兩類，一類是原發(fā)性足細(xì)胞胞漿內(nèi)陷，另一類是GBM內(nèi)超微結(jié)構(gòu)，包括微球體和微管樣結(jié)構(gòu)，類似足細(xì)胞微絨毛化的胞質(zhì)突入到GBM內(nèi)，前者在光鏡下可觀察到釘突樣結(jié)構(gòu)，后者則對應(yīng)表現(xiàn)為GBM內(nèi)空泡樣結(jié)構(gòu)［3］。目前國內(nèi)外報(bào)道的PIG，大多合并自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈炎等），腎臟活檢免疫熒光染色存在/不存在免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，電鏡下存在/不存在電子樣密度物質(zhì)。

目前PIG的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。根據(jù)對其病理形態(tài)的觀察，筆者考慮其病因可能包括3個(gè)方面：（1）免疫異常。其中補(bǔ)體通路的過度激活起著關(guān)鍵作用。Fujigaki等［4］采用免疫電鏡分析腎小球病變，發(fā)現(xiàn)在GBM的細(xì)胞外組織中存在補(bǔ)體C5-9b復(fù)合物和波形蛋白。故認(rèn)為足細(xì)胞和基底膜的損傷可能是由于補(bǔ)體C5-9b復(fù)合物攻擊足細(xì)胞，從而導(dǎo)致了足細(xì)胞內(nèi)陷和基底膜內(nèi)的微粒結(jié)構(gòu)。（2）足細(xì)胞損傷。表現(xiàn)為足突廣泛融合，微絨毛轉(zhuǎn)化和細(xì)胞質(zhì)空泡化。Matsuo等［5］在電鏡下觀察到了微絨毛的形成和絲狀肌動(dòng)蛋白的增加，故認(rèn)為足細(xì)胞損傷打破了足細(xì)胞基質(zhì)的生物合成和降解之間的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致PIG進(jìn)展。（3）GBM的異常。Matthai等［6］研究認(rèn)為GBM的異常在PIG的發(fā)病過程中可能起促進(jìn)作用。本例患者在臨床表現(xiàn)上符合腎病綜合征的診斷，相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)可以排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性病因?qū)е碌哪I病。結(jié)合既往存在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和周期性化療病史，行腎活檢后病理上考慮足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病。深入分析該患者的病情，筆者推測該例PIG的發(fā)病可能與患者淋巴瘤化療后導(dǎo)致的免疫異常有關(guān)，且患者補(bǔ)體降低，輕鏈κ、λ水平升高，腎活檢組織免疫熒光下見IgG（2+）、IgA（+）、IgM（+）、C3（+），沿毛細(xì)血管壁線性沉積。這也提示可能存在補(bǔ)體通路的過度活化，這與Fujigaki等［4］的推測相符。該患者的腎組織在電鏡下可見足突的彌漫性融合，雖未觀察到微絨毛轉(zhuǎn)化及胞質(zhì)空泡化，但同樣提示可能存在足細(xì)胞損傷。這也與Matsuo等［5］的推測相符。綜上，筆者推測本例PIG的發(fā)病可能與化療誘發(fā)的免疫異常及足細(xì)胞損傷有關(guān)，但具體的發(fā)病機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。