阮姝楠，吳旭東

藥物臨床試驗必須遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）原則、依從倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案，任何有意或無意偏離或違反試驗方案的行為叫做方案偏離（Protocol deviation）或方案違背（Protocol violation）［1］。在生物等效性試驗實際實施過程中，應(yīng)盡量避免或減少方案偏離的發(fā)生。因此，研究者及申辦方會制定各環(huán)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，建立完善的質(zhì)量保障體系，涵蓋臨床試驗的全過程，以盡可能減少方案偏離的發(fā)生。本文在整理31個生物等效性試驗項目中發(fā)生方案偏離的基礎(chǔ)上，分析造成方案偏離現(xiàn)象的原因，并探討可能的解決對策。

1 資料與方法

查閱武漢市金銀潭醫(yī)院2018年5月至2019年5月開展的生物等效性試驗項目，統(tǒng)計項目中所涉及的方案偏離種類及受試者例次，分析各類方案偏離發(fā)生的原因并探討可能的對策。

2 結(jié)果

此次檢查武漢市金銀潭醫(yī)院生物等效性試驗31個，其中23個項目出現(xiàn)方案偏離，占項目總數(shù)的74.19%。本次31個項目，共涉及受試者1 651例，共發(fā)生532例次的方案偏離，見表1。

表1 方案偏離種類及數(shù)量統(tǒng)計

3 分析

3.1 偏離情況分析

3.1.1偏離情況 在本次抽查的31個生物等效性試驗中，有23個項目出現(xiàn)了方案偏離，占項目總數(shù)的74.19%。其中：

（1）與血樣采集相關(guān)的方案偏離發(fā)生的項目最多，占項目總數(shù)的51.61%，而此類又以采血事件超窗發(fā)生頻次最多，見表2。

表2 血樣采集方面方案偏離數(shù)量統(tǒng)計

（2）其次發(fā)生項目數(shù)多的就是未按方案要求進(jìn)行實驗室檢查，占比為38.71%，其中包括未按方案要求的時間進(jìn)行檢查、研究者主動增加實驗室檢查項等，見表3。

表3 未按方案要求進(jìn)行實驗室檢查的偏離數(shù)量統(tǒng)計

（3）再次則為飲食管理相關(guān)的方案偏離，占比為19.35%。

3.1.2偏離情況分析 （1）血樣采集過程相關(guān)的方案偏離在生物等效性試驗中比較常見，尤其是在采血時間上超窗。因為天氣寒冷，或者受試者本身血管情況較細(xì)或較深，導(dǎo)致研究護(hù)士在采血過程中不能按照時間窗的要求進(jìn)行采血。對于一般的生物等效性試驗，每名受試者單個采血點一般采血量在3～4 mL，在我中心出現(xiàn)過因研究護(hù)士未看清采血管刻度而多采0.5～1 mL血量的現(xiàn)象。

（2）另有一個項目，應(yīng)使用EDTA-K3，但在采血管粘貼標(biāo)簽準(zhǔn)備過程中誤拿成EDTA-K2，導(dǎo)致22例受試者在采集給藥前空白血樣時采血管用錯，采集過程中研究者發(fā)現(xiàn)錯誤，在時間窗內(nèi)及時更換采血管，雖未對試驗造成后果但致使22例受試者多采4 mL血樣，之后針對采血管的準(zhǔn)備及核對進(jìn)行了培訓(xùn)，加強(qiáng)了CRC黏貼標(biāo)簽過程中的核對及研究護(hù)士在采血前的相應(yīng)審核，杜絕了此類問題的再次出現(xiàn)。

（3）飲食管理中的方案偏離主要是未遵守給藥后禁食10 h進(jìn)食晚餐；或是因為方案要求受試者完全進(jìn)食高脂餐，而受試者因牛奶灑出等原因?qū)е率澄锊荒芡耆韵拢M(jìn)食的總熱量滿足高脂餐的熱量要求故上報了方案偏離［2］。

3.1.3對方案偏離例次的分析 從方案偏離例次進(jìn)行分析，發(fā)生例次最多的是未按方案要求進(jìn)行實驗室檢查，占比為58.53%。這方面的方案偏離主要為：

①受試者未能按照方案進(jìn)行實驗室檢查造成的方案偏離，如方案要求受試者在門診篩查當(dāng)日及出組當(dāng)日的規(guī)定時間留取大便樣本，但因受試者不能按時間要求留取，所以僅一個項目就出現(xiàn)45例次方案偏離；另有一常見現(xiàn)象為受試者未按研究者要求空腹進(jìn)行體檢，造成方案偏離。

②研究者失誤，某項目中研究者遺漏開具甘油三酯的檢查，在監(jiān)查過程中發(fā)現(xiàn)了此次問題后用遺留樣本進(jìn)行了檢查，但超出了方案要求的時間，造成73例次受試者出現(xiàn)方案偏離。

③為受試者安全考慮而增加實驗室檢查。如，方案規(guī)定在受試者入組當(dāng)天進(jìn)行尿妊娠的檢查，而我中心研究醫(yī)生考慮因尿妊娠較血妊娠敏感度低且血中HCG是判斷懷孕的金標(biāo)準(zhǔn)［3］，因此經(jīng)與申辦方溝通后，在入組時加做方案未要求的血妊娠檢查。

④其他情況，在進(jìn)行某項目時，測試手指血糖過程中，發(fā)現(xiàn)所有受試者血糖均偏高，在更換其他批次血糖試紙后，血糖測試正常，但測試時間超出了方案要求的時間，為避免此類情況再次發(fā)生，在需要使用血糖試紙前與實驗室血糖值進(jìn)行校對。

此外，藥品管理也較容易發(fā)生方案偏離，藥品管理包括藥品接受、分發(fā)及儲存過程，具體偏離情況見表4。

表4 藥品管理方面的偏離數(shù)量統(tǒng)計

藥品管理方面的方案偏離多發(fā)生在藥品發(fā)放環(huán)節(jié)。某項目中，方案規(guī)定受試者統(tǒng)一在8點進(jìn)行給藥，但實際操作難以做到所有受試者同一時間給藥，而是依次完成給藥，造成方案偏離；另有項目規(guī)定在高脂餐后30 min準(zhǔn)時進(jìn)行給藥，而在給藥過程中，難免出現(xiàn)幾秒的誤差，造成共37例次的方案偏離。

其余的方案偏離情況見表5。

表5 其他方案偏離數(shù)量統(tǒng)計

3.2 偏離原因分析

3.2.1方案設(shè)計不合理 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已針對生物等效性試驗發(fā)布了包括《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》在內(nèi)的多個指導(dǎo)原則，規(guī)定了方案設(shè)計的基本要求。但申辦方或合同研究組織在方案撰寫過程中，依據(jù)一貫習(xí)慣而缺乏對研究中心的交流，導(dǎo)致描述不具體且脫離研究中心的實際，方案可執(zhí)行性差，導(dǎo)致出現(xiàn)前文所述在實驗室檢查及藥品、飲食管理方面的方案偏離。

3.2.2研究者對試驗方案不熟悉，未能完全遵循方案 項目的進(jìn)行需要所有研究者的配合，以及對試驗細(xì)節(jié)的關(guān)注。在試驗過程中，有研究者不能重視方案細(xì)節(jié)，造成工作疏漏，出現(xiàn)方案偏離。

3.2.3研究者與合同研究組織間的溝通不及時、合作契合度不高 生物等效性試驗需要申辦方、研究者、臨床監(jiān)查員（CRA）與臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）的共同努力，及時的溝通必不可少，若溝通不利則容易出現(xiàn)各種問題。如，合同研究組織（CRO）在知情同意書版本升級后未及時告知研究者，且未打印新版知情同意書，導(dǎo)致受試者未簽署新版知情同意書。

3.2.4受試者依從性不佳 受試者是參與藥物臨床試驗的評價主體，受試者對試驗的依從性直接影響了試驗的質(zhì)量。但是在試驗過程中，部分受試者不能完全的遵守試驗流程，如出組檢查要求受試者空腹檢查，但個別受試者未按要求進(jìn)行完出組檢查便自行進(jìn)餐，經(jīng)研究者發(fā)現(xiàn)后進(jìn)行其他檢查，造成進(jìn)食后進(jìn)行檢查的方案偏離。

3.2.5不可控因素 試驗過程也受到環(huán)境的多重影響。我中心出現(xiàn)過因項目中物流故障，發(fā)生樣本全部超溫而不能進(jìn)行檢測而啟用備用檢測管的事故。

3.3 減少偏離的對策由于臨床試驗涉及環(huán)節(jié)較多，參與臨床試驗主體的差異，方案偏離情況往往難以避免。但過多的方案偏離有可能會影響受試者的權(quán)益、影響試驗的真實性和科學(xué)性，必須采取措施最大可能減少方案偏離的發(fā)生，尤其是對于項目中的可控因素，應(yīng)避免發(fā)生方案偏離。

3.3.1優(yōu)化方案設(shè)計 試驗設(shè)計應(yīng)該盡量準(zhǔn)確、詳盡，不產(chǎn)生歧義。尤其生物等效性項目多為單中心，可立項階段多與研究中心溝通，使方案符合臨床實際，既注重科學(xué)性，又兼顧可行性。

3.3.2加強(qiáng)項目培訓(xùn)和溝通 確保在試驗開展之前所有的研究者得到培訓(xùn)，尤其要強(qiáng)調(diào)試驗中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，和易錯點，使所有研究者包括臨床協(xié)調(diào)員充分熟知方案后進(jìn)行相關(guān)的操作，避免因研究者的操作發(fā)生方案偏離。在項目啟動前，建立研究機(jī)構(gòu)與項目方進(jìn)行溝通的渠道，加強(qiáng)交流協(xié)作，避免因溝通不暢造成方案偏離。另外，由于目前合同研究組織存在人員流動大，水平層次不一的問題，在一個項目內(nèi)部，監(jiān)查員的內(nèi)部溝通也是極其重要的，尤其是在有監(jiān)查員離職的時候需要做好交接工作。

3.3.3建立質(zhì)量控制體系 申辦方和機(jī)構(gòu)均應(yīng)建立完善的質(zhì)量控制體系。針對項目中重點環(huán)節(jié)如入排標(biāo)準(zhǔn)的核對等，應(yīng)建立雙人核對的制度；同時在項目執(zhí)行過程中，具體工作責(zé)任到人，關(guān)鍵環(huán)節(jié)專人專崗。同時，在監(jiān)查及內(nèi)部質(zhì)控過程，均應(yīng)按照合同研究組織及機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）嚴(yán)格執(zhí)行，力爭在項目早期發(fā)現(xiàn)問題，解決問題。

3.3.4做好受試者的管理工作 受試者的依從性是保證試驗質(zhì)量的重要一環(huán)。在進(jìn)行知情同意和宣教的時候，做好受試者的教育管理工作，能更利于受試者配合試驗的流程，切勿因研究者的知情講解不到位，影響項目的進(jìn)行。

4 討論

4.1 方案違背和方案偏離本文均以方案偏離進(jìn)行統(tǒng)計。目前國際國內(nèi)法規(guī)中對方案違背或方案偏離沒有明確的區(qū)分，《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》中稱之為不依從/違背方案，定義為指對倫理委員會批準(zhǔn)試驗方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會要求的情況［4］。ICH GCP對方案違背和方案偏離并無明確定義，但強(qiáng)調(diào)研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依從由申辦者同意、管理當(dāng)局（如有要求）批準(zhǔn)，并已獲得倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案。如沒有和申辦者達(dá)成一致并事先得到倫理委員會的審查和書面同意，研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對受試者的傷害，或只是涉及事務(wù)上的或管理方面的變化（如監(jiān)查員變更，電話號碼的變更）［5］。而NIH對方案偏離和方案違背有更加詳細(xì)的定義，指出方案違背（protocolviolation，PV）是在方案偏離（protocol deviation，PD）的基礎(chǔ)上，可能會影響到受試者的權(quán)益、健康，并使得試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可靠性受到影響［6］。筆者認(rèn)為，方案偏離與方案違背的區(qū)別就在對試驗數(shù)據(jù)、對受試者權(quán)益及安全的影響。

在此次文件查閱中，筆者發(fā)現(xiàn)試驗過程中發(fā)生的方案偏離，大都比較輕微，與文獻(xiàn)的報道比較一致［1，7］，部分方案偏離既不影響受試者的安全，也不影響試驗的數(shù)據(jù)，其中僅有4例次違背入排標(biāo)注為方案違背，其余均為方案偏離。但是對于方案偏離的控制更能體現(xiàn)項目的質(zhì)量。

4.2 方案偏離的管理對于PV的情況，任何人發(fā)現(xiàn)均應(yīng)立即向倫理委員會提交報告，以便及時處理；對于PD的情況，一般可采取定期報告的方式。此外，為避免研究對受試者的即刻危險，研究者可在倫理委員會批準(zhǔn)前，并獲得申辦方書面同意的情況下不依從方案，事后向倫理委員會提交報告［8］，防止嚴(yán)重違反方案，使倫理委員會能夠及時介入，真正起到監(jiān)督的作用。

除了向倫理委員會報告之外，發(fā)生如下情況下還須向政府藥品監(jiān)督管理部門報告［9］。包括：①申辦者在臨床總結(jié)報告中要報告不依從方案的具體情況和詳細(xì)解釋；②申辦者獲知研究者/研究機(jī)構(gòu)發(fā)生了重大的PV，中止其繼續(xù)參與試驗后，也須將詳細(xì)情況上報；③某些地區(qū)的藥品監(jiān)督管理部門要求研究者就嚴(yán)重PV的情況進(jìn)行上報。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》［10］認(rèn)為，對于確證性試驗宜同時采用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計分析。當(dāng)兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強(qiáng)試驗結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時，應(yīng)對其差異進(jìn)行討論和解釋。所有進(jìn)行隨機(jī)的受試者均能進(jìn)入全分析集，違反隨機(jī)、入排標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生嚴(yán)重方案偏離的受試者不能進(jìn)入符合方案集?？傊绻戏桨讣慌懦氖茉囌弑壤?，將影響整個試驗的有效性?！端幬锱R床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》［11］認(rèn)為在統(tǒng)計分析報告中需根據(jù)依從性定義，報告各受試者完成試驗的情況，包括研究時間、藥物暴露時間、藥物使用量等情況，列表描述依從性差的受試者、依從性差的具體原因及進(jìn)入分析數(shù)據(jù)集情況。

5 小結(jié)

在生物等效性試驗過程中，方案偏離發(fā)生是比較常見的。方案偏離發(fā)生的原因也各有不同，但大多是可以通過對試驗過程的管理而避免的。優(yōu)化方案設(shè)計、加強(qiáng)研究者培訓(xùn)和質(zhì)控管理等可以減少方案偏離的發(fā)生。對于已發(fā)生的方案偏離，研究機(jī)構(gòu)和申辦方均應(yīng)努力做到及時處理，以減小對試驗的影響。