張剛，杜娟，夏伶俐，余瓊，陳穎，嚴(yán)駿松，蔣麗麗，賈業(yè)貴

1江漢大學(xué)附屬醫(yī)院、武漢市第六醫(yī)院消化內(nèi)科(湖北武漢 430015)； 2湖北大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科(湖北武漢 430062)

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，國(guó)人的飲食結(jié)構(gòu)及生活環(huán)境發(fā)生很大改變，疾病譜也隨之發(fā)生了明顯變化。傳統(tǒng)常見病如消化性潰瘍、病毒性肝炎逐漸減少，而以往被視為我國(guó)少見病的克羅恩病發(fā)病(Crohn′s disease,CD)率逐漸增加，并成為消化系統(tǒng)常見病[1]。CD是由基因及環(huán)境因素相互作用引起的一種終身性疾病，可累及全消化道及消化道以外的器官，如關(guān)節(jié)、眼等[2]。由于本病病因不明，并發(fā)癥發(fā)生率高，病程長(zhǎng)，具有致殘性，對(duì)患者及社會(huì)帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，既是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，也是一個(gè)社會(huì)問題[3]。CD目前尚無對(duì)因治療，沒有一勞永逸的特殊措施。糖皮質(zhì)激素是治療中-重度活動(dòng)期CD患者的常用治療方案，包括口服或靜脈給藥[相當(dāng)于潑尼松0.75 mg/(kg·d)]。然而，有相當(dāng)一部分患者對(duì)激素失應(yīng)答或依賴，稱為難治性CD。目前，難治性CD患者的治療方案有限，常用的有英夫利昔單抗或聯(lián)合免疫抑制劑或手術(shù)治療，不僅價(jià)格高昂，而且手術(shù)影響生活質(zhì)量。因此，選擇恰當(dāng)?shù)纳飳W(xué)指標(biāo)，提高糖皮質(zhì)激素療效，減少激素?zé)o效或依賴的發(fā)生具有重要意義。研究顯示，外周血嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病具有預(yù)測(cè)價(jià)值，嗜酸性粒細(xì)胞比例較高的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素療效更佳，能縮短病程，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，降低治療失敗率[4-5]。那么，外周血嗜酸性粒細(xì)胞能否對(duì)糖皮質(zhì)激素治療中-重度CD的療效提供參考價(jià)值，指導(dǎo)臨床用藥？為此，筆者設(shè)計(jì)本研究，探討外周血嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)于評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療CD療效的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2014年1月至2018年1月住院接受糖皮質(zhì)激素治療的中-重度CD患者，同時(shí)滿足以下納入標(biāo)準(zhǔn)，不滿足任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合CD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療知情同意；(3)克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)評(píng)估病情處于中-重度活動(dòng)期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往治療對(duì)糖皮質(zhì)激素失應(yīng)答或依賴；(2)合并活動(dòng)性肺結(jié)核等其他嚴(yán)重感染；(3)合并嚴(yán)重心、肺、肝或惡性腫瘤患者。

激素失應(yīng)答定義為經(jīng)潑尼松或相當(dāng)于潑尼松0.75 mg/(kg·d)治療超過4周，患者仍處于活動(dòng)期。激素依賴定義為激素治療能維持緩解，但停用激素3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；或激素治療3個(gè)月后，潑尼松不能減量至10 mg/d。

根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞比例分為>2%組80例(A組)和≤2%非嗜酸性粒細(xì)胞組80例(B組)。所有患者治療前均以CDAI評(píng)估活動(dòng)程度。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 糖皮質(zhì)激素治療前收集患者基本人口學(xué)資料及臨床資料，如年齡、性別、蒙特利爾分型、既往治療情況、并發(fā)癥等。激素治療前采集外周血，收集患者嗜酸性粒細(xì)胞，并根據(jù)比例分為A組和B組。激素治療后門診規(guī)律隨訪，在用藥0、1、2、6個(gè)月通過CDAI評(píng)估疾病活動(dòng)程度，采集外周血，記錄白細(xì)胞(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、血沉(ESR)指標(biāo)。在激素治療前及治療后2個(gè)月行腸鏡檢查，以克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(simple endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)[6]評(píng)估黏膜愈合情況。研究方法符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2.2 治療方案 兩組患者均予口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，相當(dāng)于潑尼松0.75 mg/(kg·d)，總量不超過60 mg/d，加或不加用硫唑嘌呤1～1.5 mg/(kg·d)。若達(dá)到臨床緩解，則激素逐漸減量，每周減5 mg，減至20 mg/d后每周減2.5 mg直至停藥；若激素失應(yīng)答或激素依賴則采用英夫利昔單抗升級(jí)治療。

1.2.3 臨床療效評(píng)估 定義CDAI<150分為臨床緩解；150～220為輕度活動(dòng)；220～450為中度活動(dòng)；>450為重度活動(dòng)。臨床應(yīng)答指治療后CD活動(dòng)指數(shù)CDAI下降>100分以上，誘導(dǎo)緩解指治療后CDAI<150分，計(jì)算臨床應(yīng)答率及誘導(dǎo)緩解率。SES-CD 0～2分為黏膜愈合，計(jì)算治療后黏膜愈合率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共有160例患者納入本研究，A組及B組患者各80例，其中A組男46例，女34例，B組男44例，女36例。依據(jù)蒙特利爾分型，年齡、病變部位、疾病行為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

依據(jù)CDAI評(píng)分，A組及B組激素治療前中、重度活動(dòng)期患者分別為59例(73.8%)、21例(26.2%)和63例(78.8%)、17例(21.2%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.55，P=0.46)。常見臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、體重減輕、血便、發(fā)熱等，兩組患者臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者既往用藥有糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、硫唑嘌呤，用藥史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者蒙特利爾分型 例

表2 兩組患者CDAI、臨床表現(xiàn)及既往用藥史 例

2.2 兩組患者療效對(duì)比 A組及B組患者激素治療2個(gè)月后臨床應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),誘導(dǎo)緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),黏膜愈合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效對(duì)比 例(%)

兩組患者CRP、PCT、ESR、WBC均有所下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較時(shí)A組CRP、PCT下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

炎癥指標(biāo)A組B組P值治療前 CRP(mg/L)27.3±35.426.8±32.50.64 PCT(μg/L)0.3±0.20.3±0.20.82 ESR(mm/h)35.2±26.838.0±24.30.39 WBC(×109·L-1)9.6±3.310.1±4.60.41治療后 CRP(mg/L)9.3±8.411.8±7.2<0.01 PCT(μg/L)0.1±0.20.2±0.3<0.01 ESR(mm/h)16.3±22.817.2±21.10.14 WBC(×109·L-1)7.7±2.47.5±3.60.21

2.3 隨訪 兩組患者治療后均規(guī)律門診隨訪，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。在A組中，54例誘導(dǎo)緩解患者隨訪過程中5例復(fù)發(fā)；B組患者中，41例誘導(dǎo)緩解，其中3例復(fù)發(fā)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有達(dá)到黏膜愈合的患者均在半年隨訪時(shí)間內(nèi)無復(fù)發(fā)。

3 討論

CD是炎癥性腸病(IBD)的一個(gè)亞型，多見于發(fā)達(dá)國(guó)家，而我國(guó)的發(fā)病率雖不及發(fā)達(dá)國(guó)家，但發(fā)病率逐年升高，逐漸成為我國(guó)的一種常見病。香港地區(qū)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，該地區(qū)CD發(fā)病率在1981—2014年33年間升高146倍，由0.01/10萬人升高至1.46/10萬人[7-8]。國(guó)內(nèi)尚缺乏大型CD流行病學(xué)調(diào)查，臨床病例分析及區(qū)域內(nèi)患病率數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)CD年發(fā)病率在(0.07～1.31)/10萬人之間[9-10]。不斷增加的患者數(shù)量，且并發(fā)癥多，缺乏特效藥物，給CD臨床治療帶來困難。提高CD診治效率，改善患者預(yù)后，成為迫切問題[11-16]。

CD的傳統(tǒng)治療方案包括糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸(5-ASA)和免疫抑制劑三類藥物。但Lim等[17]進(jìn)行的對(duì)20項(xiàng)5-ASA治療CD的薈萃分析顯示，5-ASA對(duì)CD的治療效果與安慰劑無明顯差異。ECCO指南亦不推薦使用5-ASA治療CD[2]。免疫抑制劑有嘌呤類(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤)、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等。其中嘌呤類起效較慢，且不能單獨(dú)用于活動(dòng)期CD；環(huán)孢素、甲氨蝶呤可用于急性期CD，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制其臨床應(yīng)用[18-19]。糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，抑制炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，產(chǎn)生抑制炎癥作用，可用于中重度活動(dòng)性CD的誘導(dǎo)緩解，但其長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)較大，部分患者存在激素?zé)o效或激素依賴。新型生物制劑如英夫利昔單抗等可用于上述治療無效的患者，但其價(jià)格高昂，使眾多患者望而怯步[20]。在有限的治療方案內(nèi)，如何提高治療的針對(duì)性，提高臨床療效成為緊迫問題。

嗜酸性粒細(xì)胞由骨髓干細(xì)胞分化而來，在骨髓內(nèi)成熟，通過循環(huán)系統(tǒng)，成熟的嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入結(jié)締組織，多見于腸道及呼吸道固有結(jié)締組織。嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)IgE及C3b受體，具有大量嗜酸性顆粒，可介導(dǎo)超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。CD患者病理活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，病變部位腸表面上皮下嗜酸性粒細(xì)胞增多，是CD最早出現(xiàn)的改變之一。推測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞在CD發(fā)展中發(fā)揮一定作用。

由于糖皮質(zhì)激素的廣泛抗炎作用，其常用于其他系統(tǒng)疾病，如呼吸系統(tǒng)疾病中的慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等[21]。部分研究顯示，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高的患者激素療效優(yōu)于外周血嗜酸性粒細(xì)胞低的患者[5]。那么，這一現(xiàn)象是否也適用于激素治療中重度CD患者呢？為探討這一問題，筆者根據(jù)激素治療前嗜酸性粒細(xì)胞比例分為嗜酸性粒細(xì)胞組及非嗜酸性粒細(xì)胞組，探究?jī)山M患者臨床療效的差異。本研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞組患者臨床應(yīng)答率及黏膜愈合率較非嗜酸性粒細(xì)胞組有增高趨勢(shì)，但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床緩解率方面，嗜酸性粒細(xì)胞組顯著高于非嗜酸性粒細(xì)胞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見，嗜酸性粒細(xì)胞較高的中重度CD患者對(duì)激素治療反應(yīng)更好。在炎癥指標(biāo)方面，兩組患者CRP、PCT、ESR、WBC在激素治療后均有所下降，其中嗜酸性粒細(xì)胞組CRP、PCT下降較非嗜酸性粒細(xì)胞組更顯著，推測(cè)激素對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞較高的患者抗炎效果更佳。

綜上所述，嗜酸性粒細(xì)胞較高的中-重度CD患者接受糖皮質(zhì)激素治療時(shí)臨床緩解率較高，CRP、PCT下降更顯著，提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞可作為糖皮質(zhì)激素治療CD的生物學(xué)指標(biāo)。