肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病(WD)，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，可引起進(jìn)行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎功能損害及角膜K-F環(huán)[1]。本病以精神障礙為首發(fā)癥狀者較少見，臨床所表現(xiàn)出的精神癥狀也復(fù)雜多樣，容易被誤診、漏診。為了增加臨床醫(yī)生對(duì)以此類病人的了解，現(xiàn)將2012年1月—2017年12月在我院住院的以精神障礙為首發(fā)癥狀并最終診斷為WD的24例病人臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2012年1月—2017年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的以精神障礙為首發(fā)癥狀的WD病人24例。整理臨床資料，包括性別、年齡、職業(yè)、婚姻狀況、家族史及病程情況等。

1.2 研究方法 對(duì)入組病人的一般資料、首發(fā)臨床癥狀、輔助檢查、診斷及治療情況進(jìn)行回顧性分析。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南[2]。診斷依據(jù)：①肝病史、肝病癥狀或錐體外系表現(xiàn)；②血清銅藍(lán)蛋白顯著減低和(或)肝銅增高；③角膜K-F環(huán)；④陽性家族史。符合診斷依據(jù)中①②③或①②④可確診WD病。

1.4 中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。符合肝豆?fàn)詈俗冃运戮裾系K的4條診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦變性病所致精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有肝硬化、肌張力增加、震顫、角膜K-F環(huán)等癥狀體征；③有進(jìn)行性智能減退、情感障礙、幻覺、妄想，或人格改變等精神癥狀；④實(shí)驗(yàn)室檢查有銅代謝障礙的證據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 24例WD病人中，男13例(54.17%)，女11例(45.83%)；年齡12～52(24.88±9.35)歲；職業(yè)：工人1例，個(gè)體2例，教師2例，學(xué)生10例，無業(yè)9例；婚姻狀況：已婚7例，未婚16例，離婚1例；有家族史3例，但無父母近親婚配史；病程在16 d至11年，平均(21.5±8.44)個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 首發(fā)癥狀 WD所致的精神障礙按精神障礙癥狀學(xué)分為思維障礙、感知覺障礙、智能障礙、情感障礙、動(dòng)作行為障礙、注意障礙、記憶障礙及人格障礙等8個(gè)方面[4]，WD病人以精神障礙為首發(fā)的臨床表現(xiàn)是上述方面的綜合體現(xiàn)，以其中1種或幾種臨床表現(xiàn)最為突出。詳見表1。

2.2.2 非精神障礙的伴隨癥狀(見表2)

2.3 發(fā)病誘因 24例中爭(zhēng)吵后發(fā)病4例(16.67%)，外傷后發(fā)病2例(8.33%)，驚嚇后發(fā)病1例(4.17%)，生育后發(fā)病1例(4.17%)，余16例(66.67%)無明顯誘因。

2.4 輔助檢查

2.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清銅藍(lán)蛋白<200 mg/L者22例(91.67%)，血清銅含量<14.7 μmol/L者20例(83.33%)，血清銅氧化酶活力<0.2光密度者19例(79.17%)，24 h尿銅≥100 μg者8例(33.33%)，肝功能異常者21例(87.50%)。

表1 24例WD病人的精神障礙臨床癥狀分布(n=24 )

表2 24例WD病人的非精神障礙臨床癥狀分布

2.4.2 影像學(xué)檢查 行頭顱核磁共振(MRI)掃描14例：5例(35.71%)正常，6例(42.86%)示腦室對(duì)稱性擴(kuò)大、皮質(zhì)萎縮，9例(64.29%)示雙側(cè)基底節(jié)低密度改變，4例(28.57%)示雙側(cè)豆?fàn)詈说兔芏雀淖儯?例(14.29%)示半卵圓中心低密度改變，2例(14.29%)示腦干低密度改變，1例(7.14%)示丘腦低密度改變。B超示不同程度的肝實(shí)質(zhì)異常聲像改變24例(100.00%)，脾臟腫大16例(66.67%)，腎臟皮質(zhì)回聲增粗、增強(qiáng)10例(41.67%)，慢性膽囊炎6例(25.00%)，膽囊壁水腫2例(8.33%)。

2.5 誤診情況 24例中首次就診時(shí)誤診者20例(83.33%)，誤診為情感性障礙10例(41.67%)，精神分裂癥4例(16.67%)，人格改變3例(12.50%)，診斷不明者3例。其中以情感性障礙最多。

2.6 治療及預(yù)后

2.6.1 治療 ①排銅治療：本組24例中接受二巰丙磺酸鈉治療11例，治療劑量為5 mg/(kg·d)；青霉胺1例，劑量為750～1 000 mg/ d，二者聯(lián)用12例。②抗精神病藥物：加用精神藥物輔助治療者18例，其中使用氯硝西泮10例，奮乃靜6例，佐匹克隆4例，舒必利3例，氯氮平3例，奧氮平1例。③中醫(yī)藥：使用中醫(yī)辨證施治治療14例，痰火擾心型7例，痰瘀互結(jié)證4例，氣血兩虧型2例，肝腎陰虛型1例。④24例病人均配合保肝藥物，并給予高氨基酸、高蛋白、低銅飲食。

2.6.2 療效與預(yù)后 24例中顯效15例(62.50%)，臨床癥狀基本消失，肝功能恢復(fù)正常，社會(huì)適應(yīng)良好；有效8例(33.33%)，臨床癥狀大部分消失，肝功能恢復(fù)正常，生活大部分可自理；無效1例(4.17%)，臨床癥狀無改善或改善不明顯。

3 討 論

國(guó)內(nèi)肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷與治療指南將WD根據(jù)臨床表現(xiàn)分為肝型、腦型、其他類型及混合型。其中以精神障礙為首發(fā)臨床表現(xiàn)者歸入腦型。蔡永亮等[5]研究表明本病以精神障礙為首發(fā)臨床表現(xiàn)者占14%～25%。其精神障礙的表現(xiàn)形式多樣，張印等[6]收集報(bào)道了5例誤診為精神分裂癥的WD病人，孫雅娜等[7]報(bào)道2例以抑郁為首發(fā)臨床表現(xiàn)的WD病人，王玉嬌等[8]發(fā)現(xiàn)1例以緊張癥為首發(fā)臨床表現(xiàn)的WD病人，張永強(qiáng)[9]報(bào)道以躁狂為首發(fā)癥狀的WD 1例。此類WD首發(fā)精神障礙的個(gè)案報(bào)道多見，但存在樣本量少、病史資料不全、缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等問題，故本研究收集24例首發(fā)精神障礙的WD病人臨床資料，總結(jié)分析其臨床特點(diǎn)。

本組24例數(shù)據(jù)分析顯示，首發(fā)為精神障礙的WD病人性別間差異性不大，發(fā)病年齡多集中在青年，起病隱匿，病程多數(shù)較短。情感障礙在本組病例中最為多見，具體表現(xiàn)為焦慮、低落、情緒不穩(wěn)、欣快等。崔園園等[10]指出以精神障礙為首發(fā)癥狀的WD病人最初發(fā)病時(shí)癥狀多歸為情感障礙，朱春記等[11]研究報(bào)道本病無論是早期，還是進(jìn)展期，均可出現(xiàn)精神障礙，且精神癥狀表現(xiàn)多種多樣，其中以情感障礙最多見。這些均與本組病例資料相符。本組24例病人頭部MRI平掃提示腦萎縮，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、豆?fàn)詈恕⑶鹉X、腦干及半卵圓中心對(duì)稱性異常信號(hào)，B超提示銅沉積致相關(guān)內(nèi)臟病變，這與齊旭紅等[12]、喻緒恩等[13]、胡紀(jì)源等[14]研究結(jié)果相似。

WD首發(fā)以精神障礙的具體發(fā)病機(jī)制尚無定論。Spyridi等[15]認(rèn)為WD精神障礙發(fā)病機(jī)制可能是額葉皮質(zhì)下腦功能回路的結(jié)構(gòu)變化而導(dǎo)致精神癥狀發(fā)生。Kaladjian等[16]提出WD精神障礙的發(fā)病機(jī)制是額葉H邊緣系統(tǒng)環(huán)路受損所致。周香雪等[17]表明WD首發(fā)精神癥狀的機(jī)制可能與銅在腦內(nèi)沉積導(dǎo)致基底節(jié)、皮層等相關(guān)結(jié)構(gòu)受損及對(duì)銅毒性有關(guān)。Portala等[18]提出有關(guān)基因的多種突變可解釋臨床癥狀包括精神癥狀的多樣性和對(duì)排銅反應(yīng)的不一致性。因此，病因治療應(yīng)作為主要治療方案，指南提出螯合劑及鋅的運(yùn)用可有效緩解精神癥狀及錐體外系癥狀。同時(shí)，周香雪等[19]指出腦型WD在青霉胺治療過程中容易因用量等問題導(dǎo)致精神癥狀加重，故一般不考慮青霉胺單獨(dú)使用治療以精神障礙為首發(fā)癥狀的WD病人。徐銀等[20]通過研究證實(shí)，奧氮平對(duì)WD精神障礙具有療效顯著、起效快、副反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)，是一種可以推薦使用的較為安全有效的治療藥物。小劑量抗精神藥物的使用可進(jìn)行相應(yīng)的輔助治療。于露等[21]研究表明由于西藥毒副作用大，中藥起效慢且排銅力量弱，臨床采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療療效顯著。

中醫(yī)學(xué)中無肝豆?fàn)詈俗冃缘牟∶?，既往大多是根?jù)其臨床表現(xiàn)不同分別歸屬于“身?yè)u振”“強(qiáng)直”“顫振”“癲狂”“黃疸”“癥瘕積聚”“臌脹”等病證范疇[22]。楊文明等[23]認(rèn)為WD發(fā)病是由于肝腎陰虛、銅毒內(nèi)聚、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀阻滯，病位在肝腎。李祥等[24]認(rèn)為WD表現(xiàn)出的精神障礙分為“癲證”“狂證”兩個(gè)范疇，癲證主要臨床表現(xiàn)為精神抑郁，表情淡漠，喃喃自語，善悲欲哭，治以行氣疏肝，化痰開竅，而狂證主要臨床表現(xiàn)為心煩失眠，詈罵叫號(hào)，狂躁妄動(dòng)，治療當(dāng)以鎮(zhèn)肝瀉火、清心豁痰為主。吳鵬等[25]研究表明有精神癥狀的WD病人中醫(yī)分型以痰瘀互結(jié)證、肝腎陰虧證和痰火擾心證為主，與本組病例表現(xiàn)大致相似。

WD作為目前少數(shù)幾種可治的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病之一，早診斷、早治療、終身治療是與病人預(yù)后相關(guān)的重要因素[26]。本病伴精神癥狀極為常見，但作為首發(fā)癥狀較少，且發(fā)作時(shí)與精神科的常見癥狀相似，極易造成誤診。因此，醫(yī)生在臨床上碰到首發(fā)臨床表現(xiàn)為精神障礙，伴有錐體外系癥狀或其他臟器損害的病人，應(yīng)積極追問病人病史，進(jìn)行詳細(xì)神經(jīng)科查體并完善頭顱MRI、角膜K-F環(huán)檢查等，以減少本病的漏診和誤診。