陳遠(yuǎn) 李震南 安云強(qiáng) 侯志輝 高揚(yáng) 尹衛(wèi)華 于易通 呂濱

主動(dòng)脈壁內(nèi)血腫（intramural hematoma，IMH）是急性主動(dòng)脈綜合征（acute aortic syndrome，AAS）的一種特殊類型。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南［1］提出IMH 治療策略與主動(dòng)脈夾層類似，絕大多數(shù)的 A 型 IMH 需急診手術(shù)（確診 24 h 之內(nèi)），但本院約二分之一的A 型IMH 患者最初選擇了以控制血壓和鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜為主的保守治療， 這部分患者在隨訪過程中會(huì)發(fā)生各種主動(dòng)脈事件， 因此采取“觀望策略”就顯得尤為重要，影像資料及其動(dòng)態(tài)變化的結(jié)果是下一步臨床治療決策的重要依據(jù)。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）對(duì)急性IMH 診斷敏感性較低，不能作為唯一檢查手段［2］；磁共振檢查（magnetic resonance imaging，MRI）成像速度慢，一般不用于急癥；而CT因其較高的空間分辨率和顯示解剖細(xì)節(jié)的能力成為診斷IMH 的首選檢查。既往關(guān)于IMH 的研究發(fā)現(xiàn)局灶性內(nèi)膜破裂（或潰瘍樣凸起）、主動(dòng)脈最大管徑和最大血腫厚度等征象都是導(dǎo)致主動(dòng)脈不良事件的危險(xiǎn)因素， 然而大多局限于部分征象的研究， 結(jié)論存在爭(zhēng)議并且對(duì)影像隨訪的認(rèn)識(shí)不足［3-10］。本文旨在探究初次和復(fù)查CT 對(duì)初始接受保守治療的A 型IMH 患者的預(yù)后價(jià)值，識(shí)別導(dǎo)致主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型，為臨床決策提供更多幫助。

資料與方法

1.研究對(duì)象

本研究為單中心的回顧性隊(duì)列研究。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）2009年9月～2018年6月于本院確診為A 型IMH；（2）按照標(biāo)準(zhǔn)的診療方案接受初始藥物治療。共收集患者 302 例。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）入院48 h 內(nèi)即行外科或介入治療（116 例）；（2）隨訪終止前未在本院 CT 復(fù)查（62 例）；（3）臨床資料缺失（12 例）；（4）影像資料缺失或無法識(shí)別（2 例）；（5）失訪（7 例）。最終 103 例患者納入分析，其中男 59 例，女 44 例，平均 56.8±9.9 歲。

2.儀器與方法

CT 機(jī)型主要包括 GE Light Speed VCT 和Siemens Somatom Definition Flash CT。掃描范圍從胸廓入口至股骨頭水平。體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）大于 30 kg/m2、小于 20 kg/m2及其范圍內(nèi)的患者分別采用120 kV、80 kV 和 100 kV 管電壓，管電流根據(jù)患者BMI 個(gè)體化調(diào)整。靜脈注射碘對(duì)比劑（濃度 370 mg I/ml，流量 1 ml/kg，流率 4～5 ml/s）混合40 ml 生理鹽水行增強(qiáng)掃描。原始掃描圖像上傳到 GE 工作站（Advantage Workstation V 4.6）進(jìn)行重組，層厚0.625 mm。

3.數(shù)據(jù)收集

臨床數(shù)據(jù)： 通過回顧性查閱病歷收集患者基本信息，包括年齡、性別、BMI、心血管病危險(xiǎn)因素（冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史）。

影像數(shù)據(jù)： 記錄患者初次CT 的影像信息，包括壁內(nèi)血腫累及的部位和節(jié)段數(shù)、 是否合并主動(dòng)脈粥樣硬化改變、 是否存在內(nèi)膜破裂和壁內(nèi)血池（intramural blood pool，IBP）、 主動(dòng)脈最大管徑（maximal aortic diameter，MAD）和最大血腫厚度（maximal hematoma thickness，MTH）、是否存在心包積液和胸腔積液。通過比較初次CT 和復(fù)查CT圖像，評(píng)價(jià)IMH 的演變過程，記錄的影像信息包括MAD 和MTH 的變化、 內(nèi)膜破裂和IBP 是否進(jìn)展、心包積液和胸腔積液是否增多。主動(dòng)脈主要分為四個(gè)節(jié)段，包括升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、胸降主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈。主動(dòng)脈粥樣硬化定義為主動(dòng)脈管壁明顯鈣化或不規(guī)則增厚至少累及兩個(gè)節(jié)段。內(nèi)膜破裂定義為包含潰瘍樣凸起（ulcer-like projection，ULP）和穿通性潰瘍（penetrating atherosclerotic ulcer，PAU） 在內(nèi)的影像學(xué)征象，ULP 是主動(dòng)脈壁內(nèi)囊袋狀對(duì)比強(qiáng)化灶， 局部管壁內(nèi)膜破口超過3 mm，與主動(dòng)脈管腔相通，局部不伴有明顯粥樣硬化改變［4］，而PAU 則是主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穿透內(nèi)膜彈力板進(jìn)入中層形成的潰瘍， 局部伴有明顯粥樣硬化改變［1］。IBP 定義為主動(dòng)脈血腫內(nèi)局限性團(tuán)狀強(qiáng)化灶或分支小血管微小動(dòng)脈瘤，近端與主動(dòng)脈管腔無明顯交通或存在針尖樣破口（＜3 mm），遠(yuǎn)端與肋間動(dòng)脈、支氣管動(dòng)脈或腰動(dòng)脈相通［13］。采用軸位 CT 圖像測(cè)量 MAD 和 MTH，MAD是受累節(jié)段主動(dòng)脈的最大外徑（管腔加管壁）。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南提出導(dǎo)致主動(dòng)脈不良事件的 MAD 和 MTH 臨界值分別為 50 和11 mm［1］。評(píng)價(jià)兩次 MAD 和 MTH 的變化參照同一層面圖像（圖1），評(píng)價(jià)其他征象的演變均使用目測(cè)法，進(jìn)展的定義為病灶體積增大或數(shù)量增多（圖2、3）。影像數(shù)據(jù)由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師根據(jù)上述定義分別獨(dú)立評(píng)估， 不一致的地方由第三位影像醫(yī)師校正。

4.隨訪

隨訪資料（生存信息、死亡原因）主要通過兩種方式獲得：（1）查閱患者住院期間相關(guān)病歷記錄和影像資料；（2）電話聯(lián)系患者及其親屬。記錄終點(diǎn)事件為主動(dòng)脈相關(guān)不良事件， 包括進(jìn)行主動(dòng)脈外科或介入治療、發(fā)展為動(dòng)脈瘤、夾層或主動(dòng)脈破裂、發(fā)生主動(dòng)脈源性死亡等，并按照研究人群在隨訪期間是否發(fā)生主動(dòng)脈相關(guān)不良事件分為終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組。所有報(bào)告的不良事件都通過查閱醫(yī)院記錄或與主管醫(yī)生聯(lián)系來核實(shí)。隨訪日期截止到2018年9月或患者發(fā)生終點(diǎn)事件。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖1 女，56 歲，A 型主動(dòng)脈壁內(nèi)血腫。a)初次CT 檢查，升主動(dòng)脈管壁“新月形”增厚（箭）；b)12 d 后復(fù)查CT，升主動(dòng)脈血腫厚度較前明顯增加（箭） 圖2 男，57 歲，A 型主動(dòng)脈壁內(nèi)血腫。a)初次CT 檢查，主動(dòng)脈弓降部?jī)?nèi)膜破裂（PAU）（箭）；b)19 d 后術(shù)前復(fù)查CT，內(nèi)膜破口寬度及深度增加（箭）；c)術(shù)后2 d 復(fù)查CT，行支架植入治療（箭） 圖3 男，49 歲，A 型主動(dòng)脈壁內(nèi)血腫。a)初次CT 檢查，主動(dòng)脈弓降部?jī)?nèi)膜破裂（ULP）（箭）；b)、c)距初診分別5 d 和23 d 后兩次復(fù)查CT，內(nèi)膜破口寬度及深度進(jìn)行性增加（箭）

表1 臨床和CT 數(shù)據(jù)及組間比較結(jié)果

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位間距）表示。正態(tài)分布變量采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)， 非正態(tài)分布變量采用曼-惠特尼U 檢驗(yàn)。分類變量用絕對(duì)數(shù)和百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。多元Logistic 回歸模型用于確定主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的預(yù)測(cè)因素（后向：LR 法），利用初次就診檢查數(shù)據(jù)構(gòu)建簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)模型、 初次就診檢查數(shù)據(jù)和復(fù)查數(shù)據(jù)構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，并用ROC 曲線比較預(yù)測(cè)模型的診斷效能。Cox 回歸模型用于確定和主動(dòng)脈不良事件相關(guān)的危險(xiǎn)因素，K-M 法用于生存分析，采用 Log-rank 檢驗(yàn)。以雙側(cè) P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

1.臨床及影像數(shù)據(jù)的組間比較

臨床數(shù)據(jù)顯示終點(diǎn)事件組高脂血癥患者比例更高（P=0.021）。初次 CT 數(shù)據(jù)顯示終點(diǎn)事件組中MAD 大于 50 mm 的患者比例更高（P=0.039），發(fā)生內(nèi)膜破裂的患者比例更高（P=0.020）。復(fù)查 CT數(shù)據(jù)顯示終點(diǎn)事件組患者的MTH 和MAD 顯著增加（P＜0.001），內(nèi)膜破裂進(jìn)展（P=0.033）和心包積液增多（P=0.002）的患者比例更高?？傮w人群特征及其他變量的組間比較結(jié)果詳見表1。

2.隨訪結(jié)果

中位復(fù)查時(shí)間為14 d（8～37 d），中位隨訪時(shí)間為 482 d（28～1600 d），隨訪期間有 52 例（50.5%）患者發(fā)生終點(diǎn)事件， 其中進(jìn)行了主動(dòng)脈外科或介入治療47 例， 包括6 例發(fā)展為動(dòng)脈瘤和典型夾層， 其余進(jìn)行外科干預(yù)的患者均有不同程度持續(xù)反復(fù)的疼痛或頑固性高血壓， 發(fā)展為局限性夾層但未進(jìn)行手術(shù)干預(yù)1 例，主動(dòng)脈源性死亡4 例。

3.主動(dòng)脈相關(guān)不良事件預(yù)測(cè)模型

采用多元Logistic 回歸模型確定獨(dú)立主動(dòng)脈不良事件危險(xiǎn)因素（表2）。構(gòu)建簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)模型，校正其他變量后，臨床數(shù)據(jù)中高脂血癥（OR=3.85，P=0.004）以及初次 CT 數(shù)據(jù)中 MAD≥50 mm（OR=3.14，P=0.020）和內(nèi)膜破裂（OR=3.08，P=0.015）是主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)模型， 臨床數(shù)據(jù)中高脂血癥（OR=5.71，P=0.002）、初次 CT 數(shù)據(jù)中 MAD≥50 mm（OR=3.33，P=0.036）和內(nèi)膜破裂（OR=3.89，P=0.012）以及復(fù)查 CT 數(shù)據(jù)中 MTH 增加（OR=1.32，P＜0.001）是主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兩種預(yù)測(cè)模型的 ROC 曲線下面積分別為 0.72 和 0.85（P＜0.001）。

表2 主動(dòng)脈相關(guān)不良事件預(yù)測(cè)模型

4.Cox回歸模型與生存分析

采用Cox 回歸進(jìn)一步分析模型中的變量對(duì)患者生存時(shí)間的影響。結(jié)果顯示高脂血癥（HR=2.62，P=0.001）、內(nèi)膜 破裂（HR=2.84，P=0.002）、MTH 增加（HR=1.14，P＜0.001）和心包積液增多（HR=2.23，P=0.017）與主動(dòng)脈不良事件具有顯著相關(guān)性（表3）。根據(jù)上述變量繪制主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的K-M 曲線，顯示有高脂血癥、內(nèi)膜破裂和MTH 增加的患者無事件生存率明顯更低。

討 論

1.概述

IMH 是主動(dòng)脈急癥之一， 因其具有和主動(dòng)脈夾層相近的死亡風(fēng)險(xiǎn)而獲得了較多關(guān)注。既往文獻(xiàn)對(duì)IMH 不良事件預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究非常有限，并且仍存在爭(zhēng)議。本研究探討了A 型IMH 患者初次就診和復(fù)查資料與主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的關(guān)系。結(jié)果顯示，加入復(fù)查CT 指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的診斷效能優(yōu)于簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)模型，證明初次CT 聯(lián)合復(fù)查CT 對(duì)預(yù)測(cè)主動(dòng)脈相關(guān)不良事件有極為重要的價(jià)值，有助于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療決策。

2.高脂血癥與主動(dòng)脈不良事件相關(guān)性

目前關(guān)于IMH 的發(fā)病機(jī)制比較公認(rèn)的說法是和動(dòng)脈壁滋養(yǎng)血管破裂或 PAU 有關(guān)［14］。本研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥與主動(dòng)脈不良事件具有顯著相關(guān)性，從發(fā)病機(jī)制角度來說，高脂血癥會(huì)加速主動(dòng)脈粥樣硬化改變， 在主動(dòng)脈內(nèi)膜損傷的基礎(chǔ)上導(dǎo)致內(nèi)膜破裂，即形成PAU，而內(nèi)膜破裂已在本文證實(shí)是主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，研究認(rèn)為能對(duì)主動(dòng)脈管壁造成慢性損害或可以加劇主動(dòng)脈粥樣硬化改變的各類危險(xiǎn)因素都與IMH嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。2010年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南［11］建議主動(dòng)脈疾病患者在控制危險(xiǎn)因素過程中要使用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平， 也有實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物可以延緩粥樣硬化發(fā)生并能預(yù)防動(dòng)脈瘤形成［12］，這提示臨床在降壓和鎮(zhèn)痛治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)注意控制患者血脂。但高脂血癥對(duì)主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的預(yù)測(cè)意義還需在更大的前瞻性隊(duì)列研究中進(jìn)一步證實(shí)。

表3 Cox 回歸分析結(jié)果

3.MAD和MTH與主動(dòng)脈不良事件相關(guān)性

為便于描述MAD 和 MTH 與臨床事件的關(guān)系，參照2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南［1］將兩者歸為分類變量， 即 MAD 和 MTH 的臨界值分別取50 和 11 mm。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)初次 CT 中 MAD 大于等于50 mm 是主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與 Sawaki 等［6］研究結(jié)果類似。而復(fù)查CT 中MAD增加也與不良事件相關(guān)，Moizumi 等［20］研究同樣證實(shí)了 IMH 患者出院后 2～4 周的 MAD 在事件組中更大。另外，還有國(guó)內(nèi)學(xué)者［21］推薦初次檢查MAD小于44.75 mm 的中國(guó)IMH 患者可以進(jìn)行藥物治療和短期隨訪，這為提出“保護(hù)閾值”的概念開拓了新的研究方向。本研究中初次就診CT 檢查MTH大于11 mm 與主動(dòng)脈不良事件的關(guān)系沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析原因有兩點(diǎn)：（1）血腫厚度較大的患者在入院時(shí)進(jìn)行了急診手術(shù)而沒有納入研究；（2）指南提到的臨界值沒有區(qū)分血腫類型，A 型IMH 的血腫厚度界值可能更大。Song 等［15］在早期的研究中發(fā)現(xiàn)A 型IMH 初始血腫厚度大于11 mm時(shí)可以預(yù)測(cè)不良事件， 而在后期又將閾值抬高到16 mm， 因此初始MTH 對(duì)主動(dòng)脈不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步探討。但復(fù)查CT 中MTH 增加是主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MTH 增厚表明血液外滲， 管壁間積累一定體積的血腫會(huì)使內(nèi)膜變薄弱，從而導(dǎo)致內(nèi)膜破裂，引發(fā)主動(dòng)脈不良事件，這與 Moizumi 等［20］研究結(jié)論一致，應(yīng)引起足夠重視。

4.內(nèi)膜破裂與主動(dòng)脈不良事件相關(guān)性

本研究中無論是初次CT 出現(xiàn)內(nèi)膜破裂還是復(fù)查CT 內(nèi)膜破裂發(fā)生進(jìn)展，都與主動(dòng)脈不良事件相關(guān)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)高分辨CT 檢測(cè)IMH 有內(nèi)膜缺損（包括 ULP、PAU 或斑塊潰瘍）的比例高達(dá)70%［5］，在手術(shù)治療的 IMH 中高達(dá) 70%～80%［14,16］，其中ULP 的比例占絕大多數(shù)。ULP 目前已經(jīng)是公認(rèn)的IMH 患者發(fā)生不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，無論是在首次檢查或隨訪檢查中出現(xiàn)［13,16,17］，提示小的內(nèi)膜破口在IMH 的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。對(duì)于PAU，上述已經(jīng)提到它可能是導(dǎo)致IMH發(fā)生的原因之一，也有一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其存在一定幾率早期破裂或進(jìn)展為動(dòng)脈瘤和夾層［18,19］，因此在首次影像檢查中發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜破口時(shí)應(yīng)密切隨訪，必要時(shí)及時(shí)手術(shù)。與內(nèi)膜破裂相反，IBP 代表了主動(dòng)脈壁局部小團(tuán)狀對(duì)比劑充盈， 其本質(zhì)是主動(dòng)脈小分支血管（肋間動(dòng)脈或腰動(dòng)脈）開口近段的假性動(dòng)脈瘤， 主動(dòng)脈主干并無明確的內(nèi)膜破口。判讀CT 征象時(shí)需予以鑒別。IBP 與主動(dòng)脈不良事件并無確切關(guān)聯(lián)，這在以往研究中已經(jīng)明確［13］。

5.心包積液與主動(dòng)脈不良事件相關(guān)性

既往研究對(duì)心包積液和IMH 并發(fā)癥之間的關(guān)系不是非常明確， 多數(shù)研究認(rèn)為心包積液和主動(dòng)脈不良事件有關(guān)［13,22］，但在多因素分析中并沒有證明它是獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 還有少部分研究得出了完全相反的結(jié)論［6,8］。本研究中初次 CT 出現(xiàn)心包積液和主動(dòng)脈事件無關(guān)，復(fù)查CT 心包積液增多只在單因素分析時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 而在多因素分析和生存分析時(shí)沒有顯著意義。從臨床角度考慮，心包與主動(dòng)脈關(guān)系密切，在A 型IMH 患者中應(yīng)關(guān)注心包積液變化的情況， 尤其是血性積液對(duì)提示主動(dòng)脈不良事件有一定作用， 但其意義究竟如何仍需要進(jìn)一步研究。

6.預(yù)測(cè)模型及診斷效能

建立A 型IMH 患者主動(dòng)脈相關(guān)不良事件的預(yù)測(cè)模型有助于臨床決策和危險(xiǎn)分層。簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)模型中， 高脂血癥、MAD 大于等于50 mm 和內(nèi)膜破裂的患者發(fā)生主動(dòng)脈不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高， 但此模型預(yù)測(cè)效能相對(duì)較低；聯(lián)合預(yù)測(cè)模型中，高脂血癥、MAD 大于等于50 mm、內(nèi)膜破裂和MTH 增加的患者更易發(fā)生主動(dòng)脈不良事件，預(yù)測(cè)效能較高。復(fù)查CT 提供的信息增加了預(yù)測(cè)模型的穩(wěn)定性。

本研究的不足：（1）單中心回顧性隊(duì)列研究，臨床資料和影像資料不完善或質(zhì)量差， 可能會(huì)導(dǎo)致潛在的選擇偏倚；（2）患者的復(fù)查時(shí)間不統(tǒng)一，無法有效評(píng)估病變進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)的速度對(duì)結(jié)局的影響；（3）對(duì)內(nèi)膜破裂等征象定義較為籠統(tǒng)，沒有詳細(xì)描述其數(shù)量、位置和深度等指標(biāo)。

綜上所述， 對(duì)于初始進(jìn)行藥物治療的A 型IMH 患者，初次CT 聯(lián)合復(fù)查CT 對(duì)預(yù)測(cè)主動(dòng)脈相關(guān)不良事件有極為重要的價(jià)值， 定期影像復(fù)查能為臨床治療決策提供更多的幫助。