李少卿 郗洪慶 李佶陽 張珂誠 喬治 衛(wèi)勃 陳凜

在全球，胃癌發(fā)病率居所有癌癥第5 位，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因［1］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌患者不良預(yù)后的主要原因之一，胃癌卵巢轉(zhuǎn)移是其中特殊的一種類型。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)病率較高，有研究表明女性胃癌患者尸檢發(fā)現(xiàn)率為33%～41%，但由于缺乏及時有效診斷，臨床中實(shí)際報道發(fā)病率僅為0.3%～6.7%［2-3］。目前針對胃癌卵巢轉(zhuǎn)移相關(guān)研究較少，且尚無公認(rèn)有效的治療方法［4］。本研究通過回顧性收集83 例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者臨床資料，對其臨床病理特征及影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析，以期加深臨床醫(yī)生對胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的認(rèn)識，進(jìn)而為優(yōu)化治療策略、改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2006年1月至2017年12月于解放軍總醫(yī)院診斷為胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者共168例臨床資料，在本院同時期診斷的女性胃癌患者中占比2.36%（168/7124），自2006年始以4年為時間段統(tǒng)計發(fā)病率，分別占比1.85%（42/2266）、2.21%（53/2393）、2.96%（73/2465）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)組織病理檢查證實(shí)；2）無卵巢轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移外其他轉(zhuǎn)移病灶；3）住院治療的患者有相對完整的病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時合并其他原發(fā)性腫瘤。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共入組83例患者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 收集入組患者臨床資料、原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶腫瘤臨床病理特征、血清CEA、CA125、CA199、原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶治療情況等。

1.2.2 指標(biāo)定義 同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移定義為發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)病灶同時行B 超、CT、MRI 或PET-CT 等檢查發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤，或先發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤追查胃鏡時發(fā)現(xiàn)胃腫瘤，經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)切除病理證實(shí)。異時性卵巢轉(zhuǎn)移定義為發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)病灶時相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤且術(shù)中探查雙側(cè)卵巢均未見腫瘤，再次門診復(fù)查或住院治療時發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤，經(jīng)病理證實(shí)為胃癌轉(zhuǎn)移所致。

1.2.3 隨訪 通過門診隨訪、病案查詢和電話隨訪等方式進(jìn)行，隨訪內(nèi)容主要包括患者生存狀態(tài)、疾病治療情況、生存時間等。生存時間以診斷胃癌卵巢轉(zhuǎn)移之日起，以患者死亡或末次隨訪為終點(diǎn)事件。隨訪時間截至2019年4月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，采用Ka?plan-Meier 法進(jìn)行生存分析繪制生存曲線，以Log rank檢驗(yàn)分析單一變量差異是否存在統(tǒng)計學(xué)意義，有差異的變量通過Cox 回歸模型行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本組83例患者中位年齡44（18～72）歲，絕經(jīng)前53例（63.8%），絕經(jīng)后30例（36.2%）。主要癥狀為腹部不適（腹痛、腹脹等）47例（56.6%），陰道流血/月經(jīng)紊亂20例（24.1%），查體發(fā)現(xiàn)16例（19.3%）。既往存在卵巢手術(shù)史23例（27.7%），見表1。

表1 83例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征

2.1.1 胃癌原發(fā)病灶臨床病理特征 胃癌原發(fā)病灶中位直徑為5.0（1.2～13.7）cm，位于賁門胃底12 例（14.5%），胃體34 例（41.0%），胃竇29 例（34.9%），全胃8 例（9.6%）。原發(fā)病灶分化程度中高中分化4 例（4.8%），低分化44 例（53%），伴有印戒細(xì)胞35 例（42.2%）。原發(fā)病灶行手術(shù)治療63例（75.9%）。原發(fā)病灶腫瘤T分期≤T3共25例（30.1%），T分期＞T3共41例（49.4%），T 分期不明17 例（20.5%）。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)≤6個33例（39.8%），35例（42.2%）患者同時伴有腹膜轉(zhuǎn)移（表1）。

2.1.2 卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征 同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移63例（75.9%），異時胃癌卵巢轉(zhuǎn)移20例（24.1%）。卵巢轉(zhuǎn)移患者的中位直徑7.1（1.0～24.0）cm，36 例（43.4%）轉(zhuǎn)移病灶位于單側(cè)，47例（56.6%）位于雙側(cè)。29例（34.9%）血清CEA升高，53例（63.8%）血清CA125升高，23例（27.7%）血清CA199升高。免疫組織化學(xué)法檢測ER陽性37例（44.6%），PR陽性28例（33.7%）。轉(zhuǎn)移病灶治療方法包括單純化療26例（31.3%），轉(zhuǎn)移病灶切除聯(lián)合術(shù)后化療40例（48.2%），術(shù)前化療后行轉(zhuǎn)移病灶切除聯(lián)合化療17例（20.5%）。聯(lián)合腹腔熱灌注化療22例（26.5%）（表1）?；熕幬镆糟K類及氟尿嘧啶為主，化療周期為2～9個周期不等。

2.2 隨訪情況及預(yù)后分析

2.2.1 隨訪情況 74 例患者完成隨訪，9 例患者失訪，隨訪率89.1%。隨訪時間4～53個月，中位生存期15（12.5～17.5）個月，1、3、5年生存率為71.1%、6.5%、0（圖1）。

圖1 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者總生存率

2.2.2 預(yù)后分析 單因素分析顯示原發(fā)病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大于6個、轉(zhuǎn)移病灶切除、同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移、免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性、CEA及CA125 升高是影響預(yù)后的因素（均P＜0.05，表2）。多因素分析顯示轉(zhuǎn)移病灶切除、同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移、免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（表3）。同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性患者預(yù)后好于陰性患者，轉(zhuǎn)移病灶切除可以延長患者的生存時間（圖2）。

表2 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者影響預(yù)后的單因素分析

表2 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者影響預(yù)后的單因素分析（續(xù)表2）

表3 影響胃癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)后的多因素分析

圖2 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者總生存率單因素分析

3 討論

胃癌卵巢轉(zhuǎn)移最早在1896年被德國病理學(xué)家Friedrich Ernst Krukenberg發(fā)現(xiàn)并報道［5］，故又被稱為Krukenberg瘤，實(shí)際上廣義上的Krukenberg瘤不僅包含胃來源的卵巢轉(zhuǎn)移瘤，還包含結(jié)腸、闌尾、小腸、膽囊、乳腺來源等［6］。有報道稱結(jié)直腸來源的卵巢轉(zhuǎn)移癌正逐年增多［7］，但更多的文獻(xiàn)認(rèn)為來源最常見仍為胃［8-9］。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，Brieau 等［10］一項(xiàng)多中心研究顯示，在接受鉑類等一線化療后中位生存期為18.6 個月，馮強(qiáng)等［11］的一項(xiàng)關(guān)于63 例異時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的研究顯示中位生存期僅為13.6個月，而相關(guān)報道［2-3］相比于異時性卵巢轉(zhuǎn)移，同時性卵巢轉(zhuǎn)移患者預(yù)后可能更差。本研究患者的中位生存期為15 個月，5年存活率為0，表明同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移及伴有腹膜轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差。

胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的早期診斷對改善預(yù)后至關(guān)重要［12］。該類患者并無特異性的臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者出現(xiàn)腹部脹痛或下腹部墜脹感、陰道流血、月經(jīng)紊亂等癥狀，大多數(shù)患者是在胃癌手術(shù)前檢查評估時發(fā)現(xiàn)，或是體檢時發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤進(jìn)而追查胃腸道最終明確診斷。目前主要的檢查包括B 超、CT、MRI、PET-CT 等，有報道MRI 相比于CT 可以更清晰的顯示這些復(fù)雜腫塊的內(nèi)部結(jié)構(gòu)［13］。但其影像學(xué)表現(xiàn)并不典型，大多表現(xiàn)為復(fù)雜的囊實(shí)性腫塊，這給通過影像學(xué)鑒別腫瘤來源帶來了較大難度。本研究中診斷卵巢轉(zhuǎn)移時同樣缺乏特殊的臨床表現(xiàn)，大多患者為非特異性的腹部不適癥狀或查體時發(fā)現(xiàn)。

胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移途徑目前仍不明確。通過腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞脫落種植轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)正被逐漸摒棄［5］，本研究中有22 例原發(fā)病灶浸潤深度未及漿膜層，且臨床觀察發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移病灶大多于卵巢間質(zhì)中生長，即使卵巢轉(zhuǎn)移瘤較大但其包膜仍為完整。淋巴轉(zhuǎn)移是目前較為公認(rèn)的途徑，這可能與胃壁黏膜層和黏膜下層豐富的淋巴管有關(guān)［14］，腫瘤細(xì)胞通過淋巴管轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)再流向腰淋巴結(jié)，而卵巢的淋巴回流也是回流到腰淋巴結(jié)，腫瘤細(xì)胞通過腰淋巴結(jié)可逆流至卵巢引起卵巢轉(zhuǎn)移［12，15］，研究發(fā)現(xiàn)，早期胃癌出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移時大多伴有黏膜下脈管癌栓或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［15］。血行轉(zhuǎn)移的可能性一般較小，部分學(xué)者認(rèn)為卵巢轉(zhuǎn)移多發(fā)生在卵巢血供豐富的絕經(jīng)前女性，且雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移多發(fā)可能支持這一觀點(diǎn)［5］。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能并非某一途徑的單獨(dú)作用，而是包括多種轉(zhuǎn)移途徑在內(nèi)的復(fù)雜機(jī)制引發(fā)，而卵巢本身的生物學(xué)行為及激素依賴性的特征可能也是其好發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。

目前，卵巢轉(zhuǎn)移病灶切除能否改善預(yù)后雖然缺乏循證醫(yī)學(xué)或高級別臨床研究證據(jù)支持，但仍有一些單中心回顧性研究認(rèn)可這一觀點(diǎn)。Cho等［2］的研究表明無論是同時性或異時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移，行轉(zhuǎn)移病灶切除聯(lián)合術(shù)后化療均可改善預(yù)后（18 個月vs.8個月），Sal等［16］研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶切除尤其是殘留病灶大小＜5 mm 時可改善預(yù)后。Seow-En 等［17］對38 例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者行姑息性腫瘤減滅術(shù)（單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除），患者生存亦可獲益。本研究中共有57例患者行卵巢轉(zhuǎn)移病灶切除，多因素分析結(jié)果顯示患者的總生存期得到明顯延長?？紤]到轉(zhuǎn)移病灶切除的范圍及術(shù)式的不同，可能會對數(shù)據(jù)造成一定的偏差，需要下一步定性定量的前瞻性臨床研究來進(jìn)一步的驗(yàn)證。

同時伴有腹膜種植轉(zhuǎn)移時行腹腔熱灌注化療目前正逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所認(rèn)可［18］。Rosa 等［8］的一項(xiàng)基于多中心的研究顯示對同時性或異時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后行腹腔內(nèi)熱灌注化療均可顯著改善預(yù)后。Wu等［19］研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，但并不建議放棄腫瘤減滅手術(shù)而單獨(dú)使用腹腔熱灌注化療。腹腔熱灌注化療亦可認(rèn)為是減瘤術(shù)的補(bǔ)充，可在一定程度上有效的殺滅腹腔內(nèi)脫落殘存的腫瘤細(xì)胞。本研究中22 例患者行腹腔熱灌注化療，但結(jié)果顯示生存改善差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能為納入的樣本量不夠有關(guān)。

ER包括ERα、ERβ兩種亞型，部分研究［20］已經(jīng)證實(shí)ERβ可通過誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞G1/G0期阻滯而增加胃癌細(xì)胞對5-FU的敏感性。本研究中ER陽性的患者預(yù)后好于陰性患者，這可能與所有患者均完成化療，且主要化療藥物為氟脲嘧啶有關(guān)。

綜上所述，轉(zhuǎn)移病灶切除、同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移、免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性是影響胃癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立因素。同時性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，ER陽性患者預(yù)后好于陰性患者，轉(zhuǎn)移病灶切除有助于延長患者的生存時間。