賈靜 劉愛(ài)軍 陳文明 吳垠 李燕郴 冷蕓 高文

在新藥時(shí)代，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）一線治療的目標(biāo)為追求更深層次的緩解，進(jìn)而取得更長(zhǎng)的緩解時(shí)間，延長(zhǎng)患者生存期［1］。研究證實(shí)，免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、來(lái)那度胺及蛋白酶體抑制劑硼替佐米可提高患者疾病緩解率，延長(zhǎng)患者生存期［2］。來(lái)那度胺或硼替佐米聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物在初治及復(fù)發(fā)MM中均取得較高的緩解率，均已被批準(zhǔn)用于初治MM［3］。且來(lái)那度胺及硼替佐米具有協(xié)同作用機(jī)制，涉及共同的通路，即含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶介導(dǎo)的凋亡信號(hào)及NF-κB信號(hào)通路［4］。多項(xiàng)研究證明，來(lái)那度胺、硼替佐米及地塞米松的兩藥或三藥聯(lián)合具有增強(qiáng)的抗腫瘤作用，并且聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)并無(wú)顯著增加［5-6］。有關(guān)來(lái)那度胺、硼替佐米及地塞米松（lenalidomide，bortezomib and dexamethasone，RVD）方案治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）的Ⅰ/Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究均顯示該方案具有較高的疾病緩解率及較輕的不良反應(yīng)［7］。SWOG S0777研究提示RVD較來(lái)那度胺、地塞米松（lenalidomide，dexamethasone，RD）方案在非序貫移植鞏固患者中具有更高的誘導(dǎo)緩解率，并取得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）［8］。而在IFM 2009的研究中，RVD聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植組較單純RVD 化療組微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）陰性率及PFS均有顯著改善，盡管OS無(wú)顯著性差異［9］。但目前缺乏RVD在中國(guó)NDMM人群中的臨床數(shù)據(jù)，本研究回顧性分析2015年1月至2019年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院應(yīng)用RVD方案治療的48例NDMM患者臨床資料。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015年1月至2019年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院接受RVD方案治療的有完整臨床資料48 例NDMM 患者，其中男性28 例、女性20例。中位年齡為59（34～79）歲。

1.2 方法

48 例患者均接受RVD 方案誘導(dǎo)化療，1 個(gè)化療周期均為21 天。RVD 方案具體用藥：第1、4、8、11天，硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1、2、4、5、8、9、11、12 天，地塞米松20 mg 靜脈滴注；口服來(lái)那度胺25 mg/d，第1～14天。符合自體造血干細(xì)胞移植條件者，采用大劑量環(huán)磷酰胺（3 g/m2）及粒細(xì)胞集落刺激因子5 μg/kg 進(jìn)行自體造血干細(xì)胞動(dòng)員采集，計(jì)劃1次移植者需采集CD34+細(xì)胞數(shù)至少2×106/kg，計(jì)劃兩次移植者需采集CD34+細(xì)胞數(shù)至少5×106/kg。移植采用馬法蘭200 mg/m2作為預(yù)處理方案。

1.3 療效判斷

按照骨髓瘤國(guó)際療效標(biāo)準(zhǔn)［10］判斷療效，分為嚴(yán)格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）、完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、微小緩解（mininal response，MR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（pro?gressive disease，PD）。

1.4 觀察指標(biāo)

全部患者治療前的實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、白蛋白、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白、血尿蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈、骨髓穿刺（細(xì)胞學(xué)涂片分類、免疫分型、G顯帶染色體分析、熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）活檢術(shù)，療效達(dá)PR 及以上患者接受MRD 評(píng)價(jià)，采用8 色流式細(xì)胞學(xué)（敏感度10-5）［11］。輔助檢查包括心電圖檢查以及心臟彩超、頸胸腰椎核磁或PET-CT等影像學(xué)檢查。每2個(gè)化療周期評(píng)價(jià)療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以中位數(shù)表示，計(jì)量資料采用表示。應(yīng)用Ka?plan-Meier 法進(jìn)行生存分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

48例患者中IgG型27例、IgA型10例、IgD型1例、輕鏈型10例。Durie-Salmon分期為Ⅱ期3例，Ⅲ期44例。2例合并腎功能不全。ISS分期為Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期19例；5例患者伴有LDH水平升高，12例伴漿細(xì)胞瘤。40例初診完成FISH檢測(cè)的患者中，遺傳學(xué)高?；颊哒?2.5%（13/40），其中8例伴有t（4；14）易位，4例有17p-，3例有t（14；16）易位（表1）。

表1 患者臨床特征

2.2 誘導(dǎo)治療

48例患者接受RVD化療方案1～9個(gè)周期，中位化療周期數(shù)為4 個(gè)，總有效率（PR 及以上）為97.9%（47/48），VGPR 以上占77.1%（37/48），CR 以上占35.4%（17/48）。接受2 個(gè)周期化療后，VGPR 以上占64.1%；接受4 個(gè)周期化療后，VGPR 以上占84.6%。遺傳學(xué)高危與標(biāo)?；颊呓?jīng)RVD 誘導(dǎo)后達(dá)VGPR 以上療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.952），不伴細(xì)胞周期素蛋白D1（cyclin D1）基因擴(kuò)增的患者，達(dá)VGPR以上療效更常見(jiàn)（P=0.029），見(jiàn)表2。

表2 臨床特征對(duì)療效的影響

2.3 自體造血干細(xì)胞采集及移植

22例患者接受造血干細(xì)胞采集，其中4例患者接受二次采集補(bǔ)救，余18 例患者采集1 次，平均采集CD34+細(xì)胞數(shù)4.2（±2.6）×106/kg；其中15 例完成自體造血干細(xì)胞移植。

2.4 下一代流式的MRD評(píng)估

誘導(dǎo)療效達(dá)PR以上的患者，其中34例接受MRD評(píng)估，陰性率20.6%（7/34）。10 例完成移植后3 個(gè)月評(píng)估的患者，其中2例移植前MRD陽(yáng)性患者，移植后評(píng)估MRD陰性；1例移植前MRD陽(yáng)性者，移植后疾病進(jìn)展；余7例患者移植前后療效無(wú)變化。

2.5 治療相關(guān)不良反應(yīng)

5例（10.4%）發(fā)生2度粒細(xì)胞減少，1例（2.1%）發(fā)生3度粒細(xì)胞減少；4例（8.3%）發(fā)生2度血小板減低，1 例（2.1%）發(fā)生4 度血小板減低；2 例（4.2%）發(fā)生血栓事件；肺炎發(fā)生率29.2%（14/48）；6例（12.5%）患者發(fā)生1級(jí)神經(jīng)炎，8例（16.7%）發(fā)生2級(jí)神經(jīng)炎。

2.6 生存分析

截至末次隨訪時(shí)間2019年7月，中位隨訪時(shí)間13.0（2～51）個(gè)月。預(yù)估中位PFS（median PFS，mPFS）為24.0 個(gè)月（95%CI：13.2～34.8）。本組患者共死亡3例，其中治療相關(guān)死亡2例均為化療過(guò)程中并發(fā)感染；1例因疾病進(jìn)展死亡。

3 討論

本研究為目前國(guó)內(nèi)有關(guān)RVD方案在NDMM患者中較大樣本的療效觀察研究，與既往研究得到的結(jié)論類似，RVD 方案總有效率高，且不良反應(yīng)耐受性好，為國(guó)內(nèi)較早采用下一代流式細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)RVD 方案治療后MRD的研究。

有研究提示［12］，對(duì)于NDMM 患者，硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松（bortezomib，cyclophosphamide，dexamethasone，BCD）聯(lián)合方案誘導(dǎo)4個(gè)周期，總有效率80%，VGPR 以上療效60%，可作為一線方案選擇。IFM2013-04 的研究結(jié)果提示，移植前采用硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（bortezomib，thalidomide，dexamethasone，VTD）聯(lián)合方案較BCD 方案誘導(dǎo)療效更佳（66.3%vs.56.2%，P=0.05）［13］。上述研究結(jié)果提示，含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥方案在誘導(dǎo)治療中更具優(yōu)勢(shì)，本課題組進(jìn)一步肯定了RVD 方案在誘導(dǎo)治療中的作用。在SWOG S0777 研究中，對(duì)于非計(jì)劃移植患者，給予8 個(gè)周期RVD方案化療，總有效率為82%，16%的患者為CR以上療效［8］。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道［14］，NDMM 患者接受2個(gè)周期RD 方案總反應(yīng)率為100%，提示含來(lái)那度胺方案能迅速降低腫瘤負(fù)荷，在疾病早期即可使疾病得到深層緩解。且該研究中超過(guò)3個(gè)周期治療的患者CR率高于不足3個(gè)周期治療者，提示增加含來(lái)那度胺方案化療次數(shù)可提高療效。本研究結(jié)果總有效率為97.9%，CR 以上療效為35.4%，SWOG 研究的二次療效評(píng)估確認(rèn)可能降低總有效率。且本研究中接受RVD 4 個(gè)周期較2 個(gè)周期化療者，VGPR 以上療效明顯升高，提示隨著誘導(dǎo)療程數(shù)的進(jìn)一步增加，疾病緩解程度增加，一線誘導(dǎo)治療NDMM 患者可采用RVD方案4 個(gè)周期及以上。但本研究中細(xì)胞遺傳學(xué)高危及標(biāo)?；颊忒熜o(wú)顯著性差異，不伴有CCND1 基因擴(kuò)增的患者RVD 誘導(dǎo)療效更佳，目前有關(guān)遺傳學(xué)因素與RVD方案治療敏感性間關(guān)系亟需大樣本臨床研究證實(shí)。

多項(xiàng)研究表明，誘導(dǎo)治療后及移植后MRD 陰性較陽(yáng)性患者，總生存期得到明顯延長(zhǎng)，MRD陰性已成為新藥時(shí)代MM治療的重要目標(biāo)［15-16］。一項(xiàng)IFM2008Ⅱ期臨床研究中，3個(gè)周期RVD誘導(dǎo)治療后，MRD陰性率為16%，移植后MRD 陰性率為54%［17］。而IFM2009 研究中患者接受RVD 聯(lián)合移植較單純8 個(gè)周期RVD 化療組，MRD 陰性率顯著升高（79%vs.65%，P＜0.001）［9］。上述研究結(jié)果提示，隨著RVD 化療周期數(shù)增加MRD 陰性率增加，RVD 聯(lián)合自體移植較單純RVD 化療可提高M(jìn)RD 陰性率。但上述研究均采用7 色流式細(xì)胞學(xué)，敏感度為10-4。本研究采用8色流式細(xì)胞學(xué)，敏感度更高，患者接受中位4個(gè)周期化療，MRD陰性率為20.6%，且移植后MRD陰性率進(jìn)一步提高，提示RVD 方案可使誘導(dǎo)治療后及移植后患者達(dá)到更深程度緩解。

SWOG S0777 研究中，3 級(jí)以上不良事件發(fā)生率為82%，23%患者因不良事件中斷治療，可能與該研究中部分患者采取靜脈注射硼替佐米有關(guān)［8］。目前，皮下注射的給藥方式已顯著降低了治療相關(guān)的血液學(xué)毒性及胃腸道不良反應(yīng)等，但外周神經(jīng)病變?nèi)允荝VD 方案最主要的非血液學(xué)毒性［18］。一項(xiàng)IFM2008Ⅱ期臨床研究中，中均采用皮下給藥，16%患者發(fā)生2級(jí)神經(jīng)毒性，無(wú)3～4級(jí)神經(jīng)炎發(fā)生；在誘導(dǎo)治療過(guò)程中無(wú)血栓事件發(fā)生，但在維持治療中發(fā)生2例血栓事件，強(qiáng)調(diào)了延長(zhǎng)預(yù)防性抗凝治療的必要性［17］。本研究16.7%患者發(fā)生2 級(jí)神經(jīng)炎，無(wú)3～4 級(jí)神經(jīng)炎發(fā)生，與上述研究結(jié)果相一致；本研究2 例誘導(dǎo)治療期間發(fā)生血栓事件，提示在RVD治療過(guò)程中，規(guī)范血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及采取預(yù)防性抗凝治療的重要性。另外本研究有2例患者因治療過(guò)程中并發(fā)感染死亡，提示在RVD化療過(guò)程中，尤其對(duì)于年老及體能狀況較差者，是否需調(diào)整劑量仍有待于進(jìn)一步探索。

本研究預(yù)估m(xù)PFS 為24 個(gè)月，與國(guó)外研究結(jié)果（36個(gè)月）存在差異，可能與本組患者中位僅接受4個(gè)周期化療有關(guān)，部分患者因經(jīng)濟(jì)原因未能按計(jì)劃完成后續(xù)誘導(dǎo)治療，需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步分析。由于隨訪時(shí)間較短，對(duì)于近期療效及MRD 結(jié)果的改善是否可轉(zhuǎn)化為患者總生存獲益尚不能得出結(jié)論，有待于后續(xù)進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，RVD 方案對(duì)于NDMM 患者為安全有效的誘導(dǎo)治療方案，4個(gè)周期RVD化療可顯著加深誘導(dǎo)緩解深度且不影響干細(xì)胞采集，RVD 誘導(dǎo)聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植可進(jìn)一步提高下一代流式MRD的陰性率。