魏建紅

（中國(guó)神華包頭煤化工有限責(zé)任公司，內(nèi)蒙古包頭014060）

1886 年Beckmann 首次發(fā)現(xiàn)了酮肟在PCl5的作用下可以轉(zhuǎn)化為取代酰胺，這是歷史上最早的Beckmann重排反應(yīng)[1]，其反應(yīng)通式如圖1 所示。

圖1 Beckmann 重排反應(yīng)通式

其反應(yīng)機(jī)理是在酸催化下，肟首先發(fā)生質(zhì)子化，然后脫去一分子水，同時(shí)遷移到與羥基處于反位的基團(tuán)即缺電子的氮原子上，所形成的碳正離子與水反應(yīng)得到酰胺。酮肟的Beckmann 重排是生產(chǎn)許多重要化學(xué)品或化工原料的基本工藝步驟，例如，環(huán)己酮肟的Beckmann 重排是工業(yè)生產(chǎn)己內(nèi)酰胺（CPL）的重要工藝，CPL 是生產(chǎn)尼龍-6 的單體。另外，Beckmann 重排也是生產(chǎn)抗生素、抗瘧藥等藥物中間體的重要工藝步驟。但是，目前90%的CPL 總產(chǎn)量均以濃硫酸或發(fā)煙硫酸為催化劑[2]，該工藝路線會(huì)產(chǎn)生大量低值副產(chǎn)物硫酸銨。在倡導(dǎo)綠色化學(xué)和原子經(jīng)濟(jì)性的時(shí)代，國(guó)內(nèi)外化學(xué)家們掀起了以簡(jiǎn)化工藝、降低或消除副產(chǎn)物硫酸銨、減少腐蝕和環(huán)境污染、降低成本和提高經(jīng)濟(jì)效益為目標(biāo)的新工藝和新技術(shù)開(kāi)發(fā)熱潮。

本文擬介紹Beckmann 重排反應(yīng)在有機(jī)及藥物合成中的應(yīng)用，并對(duì)氣相和液相Beckmann 重排反應(yīng)的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Beckmann 重排反應(yīng)在有機(jī)及藥物合成中的應(yīng)用

1.1 生產(chǎn)尼龍-6 單體——己內(nèi)酰胺

目前，己內(nèi)酰胺的工業(yè)生產(chǎn)方法主要有苯酚法、環(huán)己烷氧化法、甲苯法、光亞硝化法等[3]，其中由環(huán)己酮肟發(fā)生Beckmann 重排生產(chǎn)己內(nèi)酰胺的工藝（如圖1）占己內(nèi)酰胺總產(chǎn)量的90%。己內(nèi)酰胺在水存在下發(fā)生縮聚反應(yīng)，生成線型聚酰胺（尼龍-6）。作為合成纖維的重要材料，尼龍-6 可加工成襯衫、套衫、睡衣、地毯、毛毯等日用品；工業(yè)尼龍絲可以用于制作帳篷、汽車輪胎、電纜、漁網(wǎng)、絕緣材料等；尼龍工程塑料用于制作注射成型和擠壓成型的貯器等薄膜類制品。目前，絕大部分己內(nèi)酰胺都是通過(guò)環(huán)己酮肟在濃硫酸的催化下發(fā)生Beckmann重排得到的。

圖2 尼龍6 單體合成工藝

1.2 合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

阿奇霉素是紅霉素的半合成中間體半合成衍生物，抗菌譜比紅霉素更寬，除了保留抗革蘭陽(yáng)性菌活性外，對(duì)部分格蘭陰性球菌、桿菌及厭氧菌亦有較好活性，該藥在1988 年上市以來(lái)，已成為國(guó)際上最重要的抗感染藥物之一[5]，目前仍大量應(yīng)用。由于紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特性的限制，阿奇霉素的合成方法極為有限。阿奇霉素的經(jīng)典合成路線[6]是以紅霉素為原料，經(jīng)成肟、Beckmann 重排（圖3）、亞胺醚還原及N-甲基化等反應(yīng)，最終完成阿奇霉素的合成。其中，Beckmann 重排反應(yīng)是阿奇霉素合成的特征反應(yīng)。

圖3 阿奇霉素中間體合成的部分反應(yīng)

除了阿奇霉素，以紅霉素為原料，經(jīng)過(guò)Beckmann 重排反應(yīng)所得的中間體還有羅紅霉素、地紅霉素、克拉霉素等其他大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的中間體。

1.3 合成抗瘧藥甲氟喹鹽酸鹽中間體

甲氟喹可有效殺死各種瘧原蟲(chóng)無(wú)性體，用于預(yù)防和治療無(wú)并發(fā)癥的瘧疾病，是一種高效的抗瘧藥[7]，Beckmann 重排反應(yīng)在甲氟喹的中間體合成中發(fā)揮了重要作用。張魯中等[8]以鄰三氟甲基苯胺、三氟甲基乙酰乙酸乙酯和環(huán)戊酮為起始原料，以L.脯氨酸催化的羥醛縮合反應(yīng)和Beckmann 重排反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)構(gòu)筑了需要構(gòu)型的手性中心，經(jīng)過(guò)7 步反應(yīng)以14.0%的總收率合成了甲氟喹鹽酸鹽，其涉及到Beckmann 重排反應(yīng)的合成路線如圖4 所示。

圖4 甲氟喹鹽酸鹽中間體合成的部分反應(yīng)

不同于傳統(tǒng)的Beckmann 重排反應(yīng)，合成甲氟喹鹽酸鹽過(guò)程中，化合物（1）的官能團(tuán)較多，反應(yīng)條件不宜過(guò)于強(qiáng)烈，一般是將化合物肟在4-二甲基胺基吡啶催化下，與對(duì)甲苯磺酰氯和三乙胺反應(yīng)，在乙酸條件下發(fā)生Beckmann 重排得到化合物內(nèi)酰胺，化合物內(nèi)酰胺最后通過(guò)硼烷二甲硫醚還原酰胺得到單一構(gòu)型的甲氟喹。

Beckmann 重排反應(yīng)是合成酰胺及伯胺的重要方法，它在有機(jī)及藥物合成中的應(yīng)用日益廣泛，除了上述所列，它也參與新一代抗高血壓藥貝那普利中間體[9]、甾體內(nèi)酰胺[10]中間體的合成，均獲得可觀的收率。

2 Beckmann 重排反應(yīng)方法的研究進(jìn)展

Beckmann 重排反應(yīng)主要包括氣相、液相兩大類合成方法，以下介紹近年來(lái)應(yīng)用到該反應(yīng)中的綠色清潔溫和的催化劑及反應(yīng)體系。

2.1 氣相Beckmann 重排的研究進(jìn)展

1941 年，Lazier 首次開(kāi)始研究在固體酸催化下環(huán)己酮肟氣相Beckmann 重排反應(yīng)，由于其不存在設(shè)備腐蝕和有害物質(zhì)，并成功避免了硫酸銨的產(chǎn)生，具有明顯的環(huán)保優(yōu)勢(shì)。目前研究的固體酸催化劑主要有氧化物及多元復(fù)合氧化物、分子篩等。

2.1.1 氧化物及多元復(fù)合氧化物

在氣相重排催化劑研究的初期，使用單組分氧化物（如SiO2、B2O3和Al2O3等）的催化活性和選擇性都不是很理想。為此，研究人員選擇將B2O3負(fù)載于其他氧化物催化劑上，得到的二元復(fù)合氧化物催化活性明顯優(yōu)于前者[11]。隨后，毛東森等[12]將B2O3負(fù)載于TiO2-ZrO2上，催化活性和選擇性比負(fù)載于單一氧化物上理想很多，而且TiO2-ZrO2比其他二元復(fù)合氧化物更適宜于作為環(huán)己酮肟氣相Beckmann 重排反應(yīng)B2O3催化劑的載體。

2002～2005 年，毛東森等[12-13]對(duì)B2O3負(fù)載于TiO2-ZrO2復(fù)合氧化物催化劑進(jìn)行了大量的研究，他們分別從B2O3含量、B2O3/TiO2-ZrO2的焙燒溫度、反應(yīng)條件、TiO2-ZrO2組成、溶劑效應(yīng)方面對(duì)B2O3/TiO2-ZrO2催化環(huán)己酮肟氣相Beckmann 重排反應(yīng)進(jìn)行了全面的探討。研究結(jié)果表明，以共沉淀法[12]得到的TiO2-ZrO2為載體所制備的催化劑具有較適宜的孔徑分布和酸性，從而對(duì)環(huán)己酮肟氣相Beckmann 重排反應(yīng)制己內(nèi)酰胺表現(xiàn)出最高的轉(zhuǎn)化率（97.0%）和選擇性（98.4%）。此外，隨著溶劑[13]（除乙醇外）極性的增大，己內(nèi)酰胺的收率逐漸提高。當(dāng)采用極性最強(qiáng)的乙腈為溶劑時(shí)，B2O3/TiO2-ZrO2的催化性能最佳，連續(xù)反應(yīng)9 h，環(huán)己酮肟的轉(zhuǎn)化率為100%，己內(nèi)酰胺的選擇性高達(dá)98.6%。原因在于，極性較強(qiáng)的溶劑有利于反應(yīng)所生成的己內(nèi)酰胺從催化劑表面快速脫附，抑制己內(nèi)酰胺進(jìn)一步發(fā)生聚合及分解等副反應(yīng)，顯著改善B2O3/TiO2-ZrO2催化性能。

2.1.2 分子篩

分子篩的種類很多，如Y 型分子篩、MCM-22 分子篩、β-分子篩、MCM-41 分子篩、TS-1 分子篩、MFI 分子篩等都能催化氣相Beckmann 反應(yīng)[14]。其中MFI 分子篩中高硅或者純硅分子篩在氣相Beckmann 重排應(yīng)用中已成為目前研究的熱點(diǎn)。2002 年本住友化學(xué)工業(yè)公司開(kāi)發(fā)的MFI 型硅分子篩催化劑已用于環(huán)己酮肟Beckmann 重排制己內(nèi)酰胺工業(yè)裝置上，環(huán)己酮肟的轉(zhuǎn)化率99.8%，已內(nèi)酰胺的選擇性可達(dá)96.9%[15]。中國(guó)石油研制的MFI 結(jié)構(gòu)的硅分子篩RBS-I，其用于氣相Beckmann 重排工藝的研究成果達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。該催化劑運(yùn)行時(shí)間更長(zhǎng)，環(huán)己酮肟的轉(zhuǎn)化率在99.5%以上，己內(nèi)酰胺的平均選擇性達(dá)96.5%左右[15]。2008 年，石科院研究開(kāi)發(fā)的以Silicalite-1（MFI 型）為催化劑的固定床氣相Beckmann 重排技術(shù)進(jìn)入工業(yè)化階段[16]。史雪芳等[15]報(bào)道了一種具有MFI 結(jié)構(gòu)的高硅亞微米級(jí)分子篩MFI，該分子篩制備工藝簡(jiǎn)便、成本低、環(huán)境友好。H—ZSM-5 原粉催化Beckmann 重排反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和己內(nèi)酰胺選擇性均很高，但穩(wěn)定性差。而經(jīng)過(guò)表面純二氧化硅處理后的MSI 催化劑，環(huán)己酮肟的轉(zhuǎn)化率≥99.5%，己內(nèi)酰胺的選擇性達(dá)到95%，催化性能與石科院研制的RBS-1 催化劑相近，催化劑在實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)行時(shí)間超過(guò)600 h，使其具備了工業(yè)化應(yīng)用的價(jià)值。

2.2 液相Beckmann 重排的研究進(jìn)展

與氣相重排相比，液相重排反應(yīng)條件更溫和，對(duì)設(shè)備要求低，有利于裝置整改。在液相Beckmann 重排的研究初期，將醛肟或酮肟為原料以液體形式在硫酸、氯磺酸、多聚磷酸等酸性催化劑[17]催化下發(fā)生重排，生成相應(yīng)的取代酰胺。這些催化劑可以使原料具有非常好的轉(zhuǎn)化率和選擇性，其中采用濃硫酸或發(fā)煙硫酸為催化劑可使己內(nèi)酰胺的選擇性達(dá)99%以上。但是，由于其強(qiáng)酸性、強(qiáng)氧化性、強(qiáng)腐蝕性、毒性等因素，會(huì)使得操作過(guò)程復(fù)雜，不易控制，腐蝕設(shè)備，而且大量的副產(chǎn)物硫酸銨會(huì)造成嚴(yán)重的環(huán)境污染。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外化學(xué)工作者們通過(guò)不懈努力，發(fā)現(xiàn)了許多新的有效的催化體系，使醛肟和酮肟的液相Beckmann 重排反應(yīng)取得很大的進(jìn)展。

2.2.1 磺酸樹(shù)脂催化法

2008 年，You 等[18]報(bào)道以D-72 固體磺酸樹(shù)脂做為催化劑，實(shí)現(xiàn)了由環(huán)己酮肟液相Beckmann 重排制備己內(nèi)酰胺的反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，環(huán)己酮肟在常壓下，130 ℃,催化劑用量為0.5 g 的條件下在以二甲亞砜中回流6 h，環(huán)己酮肟的轉(zhuǎn)化率高達(dá)100%，己內(nèi)酰胺的選擇性達(dá)97.9%，主要副產(chǎn)物為環(huán)己酮，催化劑只能重復(fù)使用3 次，3 次后轉(zhuǎn)化率開(kāi)始下降，然而可以通過(guò)硫酸浸泡后恢復(fù)其初始活性。不足之處是樹(shù)脂會(huì)因?yàn)楦邷仄茡p，高溫會(huì)導(dǎo)致催化劑孔道塌陷、表面結(jié)焦、羰化效果變差而降低催化活性[19]?？偟膩?lái)說(shuō)，D-72 磺酸樹(shù)脂是可再生的，為研究其他樹(shù)脂做催化劑提供了思路。

2011 年，劉賢響等[20]用Amberlyst 70 磺酸樹(shù)脂，在最佳條件下催化環(huán)己酮肟的Beckmann 重排，環(huán)己酮肟的轉(zhuǎn)化率為99.4%，己內(nèi)酰胺的選擇性為90.2%。雖然催化劑可以重復(fù)使用5 次，但相應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性都在逐次降低，可見(jiàn)該催化劑穩(wěn)定性不佳，連續(xù)反應(yīng)能力不強(qiáng)。導(dǎo)致催化劑失活的主要原因是催化劑表面活性基團(tuán)流失，經(jīng)再生可恢復(fù)較好的催化活性。

2016 年，周云等[21]借鑒前人經(jīng)驗(yàn)以Amberlyst 36 磺酸樹(shù)脂為綠色催化劑，二甲亞砜（SDOS）為溶劑，在適宜條件下實(shí)現(xiàn)了環(huán)己酮肟轉(zhuǎn)化率93.93%，己內(nèi)酰胺選擇性為87.54%。將催化劑經(jīng)過(guò)再生處理可重復(fù)使用2 次。

以上三人利用不同的磺酸樹(shù)脂催化環(huán)己酮肟的Beckmann 重排反應(yīng)，證明了磺酸樹(shù)脂類的催化活性非常高效。此外，該類催化劑分離操作方便，工藝流程簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境污染小，符合綠色、環(huán)保的創(chuàng)新理念。催化劑失活的機(jī)理及再生利用工藝改進(jìn)應(yīng)該成為化學(xué)研究者共同奮斗的方向。

2.2.2 離子液體催化液相重排的反應(yīng)

離子液體是在室溫下為液態(tài)，具有離子特性的新型溶劑,具有超低蒸氣壓,也稱為綠色溶劑。通過(guò)選擇合適的陽(yáng)離子、陰離子和配體,可以調(diào)變離子液體的化學(xué)、物理性能[22]。離子液體為一種環(huán)境友好的反應(yīng)介質(zhì)，吸引了眾多化學(xué)工作者將其引入Beckmann 重排反應(yīng)的研究中，成效顯著。

王洪林等[23]將1-甲基-3-丙基咪唑離子通過(guò)C-Si鍵固載在MCM-48 上整體作為PCl5的載體，以甲苯作溶劑，催化重排反應(yīng)；優(yōu)化后，反應(yīng)最高轉(zhuǎn)化率為97.0%，選擇性為94.6%；重復(fù)使用時(shí)，最高轉(zhuǎn)化率為98.0%，選擇性為92.1%。但離子液體的穩(wěn)定性較差，有時(shí)使用一次就已經(jīng)變黑，能否多次使用有待繼續(xù)研究。

2013 年，Shin 等[24]報(bào)道了一種多功能Pd/Sc（OTf）3/離子液體催化劑，在一鍋中應(yīng)用“兩步法”將苯酚單體轉(zhuǎn)化為ε-己內(nèi)酰胺。第一步，Pd 和Sc（OTf）3聯(lián)合催化苯酚轉(zhuǎn)化為環(huán)己酮，苯酚的轉(zhuǎn)化率大于99.9%，環(huán)己酮的選擇性也大于99.9%；第二步，Sc（OTf）3和另一種離子液體[bmim][PF6]聯(lián)合催化上一步所得的環(huán)己酮到環(huán)己酮肟，經(jīng)Beckmann 重排反應(yīng)得到ε-己內(nèi)酰胺。

此外，周云等[21]將離子化液體負(fù)載在氧化石墨上得到負(fù)載離子液體催化劑，催化環(huán)己酮肟的Beckmann 重排反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，環(huán)己酮肟的轉(zhuǎn)化率可達(dá)89.46%，己內(nèi)酰胺的選擇性可高達(dá)96.35%，該效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用離子液體。

2.2.3 有機(jī)酸催化液相Beckmann 重排反應(yīng)

Pi 等[25]選擇用磺酰氯類（TsCl）催化苯乙酮肟的Beckmann 反應(yīng)，催化苯乙酮肟轉(zhuǎn)化為乙酰苯胺，如圖5所示。實(shí)驗(yàn)研究了不同類型的TsCl、TsCl 催化劑的用量、不同溶劑對(duì)乙酰苯胺選擇性的影響，不同種類的苯甲酰氯化合物的催化活性不同，對(duì)甲苯磺酰氯最佳。乙腈是催化反應(yīng)的最佳溶劑，催化劑用量為10 mol%時(shí)，苯乙酮肟幾乎可以完全轉(zhuǎn)化為乙酰苯胺，即使催化劑用量減半，乙酰苯胺的產(chǎn)率也高達(dá)95%。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)將ZnCl2作為助劑能促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)程。張風(fēng)雷等[26]也再次印證了以乙腈作溶劑，用對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）為催化環(huán)己酮肟液相Beckmann 重排制備ε-己內(nèi)酰胺可以得到很好的產(chǎn)品收率。但是此類催化劑的缺點(diǎn)就是發(fā)揮催化作用后變成了甲苯磺酸，不能再次利用。

圖5 TsCl 催化苯乙酮肟的Beckmann 重排反應(yīng)

Furuya 等[26]首次提出三聚氯氰是眾多氯代芳烴中催化系列芳酮肟或脂肪酮肟的Beckmann 重排活性最強(qiáng)的催化劑。酮肟原料和復(fù)合催化劑（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪（9a）加ZnCl2）在乙腈或硝基甲烷中回流不到2 h后近乎完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酰胺，合成路線如圖6 所示。

圖6 三聚氯氰催化環(huán)十二酮肟的Beckmann 重排反應(yīng)

賈金鋒等[27]在前者基礎(chǔ)上具體探討了三聚氯氰催化環(huán)己酮肟液相Beckmann 重排反應(yīng)，得到的環(huán)己酮肟轉(zhuǎn)化率為98.4%，己內(nèi)酰胺選擇性為97.2%。該反應(yīng)只有極少量的環(huán)己酮肟水解變成環(huán)己酮，說(shuō)明三聚氯氰非常適合催化此類Beckmann 重排反應(yīng)，這可能與鹵素具有較強(qiáng)的吸電性有關(guān)。三聚氯氰催化Beckmann 重排反應(yīng)溫和，溫度要求低，用時(shí)較短，而且三聚氯氰廉價(jià)易得，溶劑可回收利用，催化工藝無(wú)副產(chǎn)低值硫酸銨，具有很好的應(yīng)用前景。

2.2.4 新型Lewis 酸催化下的Beckmann 重排反應(yīng)

孫超等[28]報(bào)道了利用廉價(jià)易得的氟硼酸鋅水合物，在無(wú)酸性添加劑及催化劑配體下，實(shí)現(xiàn)酮肟衍生物的綠色貝克曼重排反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，底物普適性廣，官能團(tuán)兼容性良好，酰胺收率最高可達(dá)96%。

姚武冰[29]報(bào)道利用廉價(jià)易得的氟硼酸鈷水合物，在溫和、無(wú)添加劑的空氣條件下，高效催化酮肟衍生物的貝克曼重排反應(yīng)，底物的普適性和官能團(tuán)的兼容性均較理想，產(chǎn)物收率最高達(dá)97%?；谠摳呋钚缘姆鹚徕捤衔铮瑢?shí)現(xiàn)了10 g 級(jí)二苯甲酮肟的貝克曼重排反應(yīng)，收率為71%。同時(shí)，也實(shí)現(xiàn)了鈷催化酮類衍生物和鹽酸羥胺的一步法貝克曼重排反應(yīng)，產(chǎn)物最高收率為94%。

3 總結(jié)與展望

早期研究的Beckmann 重排反應(yīng)主要是酮肟或醛肟在各種簡(jiǎn)單的酸的催化下重排，如今出現(xiàn)了負(fù)載型氧化物、分子篩、離子液體、各類樹(shù)脂、有機(jī)酸等具有高轉(zhuǎn)化率、高選擇性的新型催化劑。雖然催化Beckmann 重排的催化劑很多，但效果非常理想的并不多見(jiàn)，因?yàn)楦黝惔呋瘎┚嬖诟髯缘闹旅秉c(diǎn)。目前的大部分研究工作仍停留在理論研究層面，想要推廣到實(shí)際應(yīng)用仍需不斷探索用于Beckmann 重排反應(yīng)的新催化劑和新工藝。Beckmann 重排反應(yīng)在化工生產(chǎn)中擔(dān)任著無(wú)法替代的角色，因此繼續(xù)開(kāi)展該反應(yīng)的研究仍然具有重要的理論價(jià)值。不難預(yù)料，Beckmann 重排反應(yīng)的潛在價(jià)值將會(huì)在未來(lái)被充分挖掘，相信它將在更多的應(yīng)用中大放異彩。