李宏超 劉辰婧 宋慧

患者男，28歲。以“腰背痛10年，加重2周”為主訴于2016年6月6日被收入北京積水潭醫(yī)院風(fēng)濕免疫科治療。觀病史：10年前無誘因出現(xiàn)腰背痛，伴晨僵，持續(xù)時間約30 min，活動后可減輕，伴足跟痛，無交替性臀區(qū)痛，無關(guān)節(jié)腫痛，無皮疹，無眼炎，未接受過系統(tǒng)診治，間斷使用過抗炎鎮(zhèn)痛藥。2周前患者腰痛加重，性質(zhì)同前，伴右下肢疼痛，無發(fā)熱，無皮膚瘀斑和出血點(diǎn)，體質(zhì)量下降2.5 kg。既往體健。體格檢查：體溫36.6℃；全身無皮疹，結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大；胸骨壓痛，心肺未見異常；腹軟，無壓痛和反跳痛，脾大，肋下3 cm，肝臟未觸及；雙下肢無水腫；脊柱無畸形，各椎體無壓痛和叩擊痛，屈伸及側(cè)彎活動正常；骶髂關(guān)節(jié)無壓痛，雙側(cè)“4”字征陰性；各關(guān)節(jié)無腫脹和壓痛；枕墻距0 cm，頦胸距0 cm，胸廓活動度3 cm，改良Schober試驗(yàn)5 cm，指地距 2 cm。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)108.16×109/L，血紅蛋白(Hb) 112 g/L，血小板(PLT)490×109/L。肝腎功能未見異常。紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平均正常，類風(fēng)濕因子(RF)陰性，人類白細(xì)胞抗原-B27(HLA-B27)陽性。外周血涂片：中性桿狀核細(xì)胞 20%，中性分葉核細(xì)胞 27%，淋巴細(xì)胞4%，單核細(xì)胞 2%，嗜酸細(xì)胞 1%，嗜堿細(xì)胞 2%，早幼粒細(xì)胞1%，中幼粒細(xì)胞6%，晚幼粒細(xì)胞37%。骨髓常規(guī)：骨髓增生1級，粒系細(xì)胞增生極度活躍，以中性中晚幼粒細(xì)胞為主，粒細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)未見明顯異常；紅系細(xì)胞中晚幼階段比例減低，幼紅細(xì)胞形態(tài)染色結(jié)構(gòu)大致正常，成熟紅細(xì)胞未見明顯異常；淋巴細(xì)胞比例減低，形態(tài)結(jié)構(gòu)大致正常；巨核細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)未見明顯異常?；驒z查：bcr/abl陽性。診斷慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)。放射學(xué)檢查：X線示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎2～3級(圖1)。依據(jù)強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)1984年美國紐約修訂標(biāo)準(zhǔn)，患者存在雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎2～3級，炎性腰背痛時間>3個月，AS診斷成立?；颊甙准?xì)胞數(shù)量顯著升高，脾大，外周血涂片及骨髓常規(guī)均提示CML(慢性期)。診斷：AS合并CML(慢性期)。給予非甾體抗炎藥緩解癥狀，轉(zhuǎn)至血液病科，應(yīng)用二代酪氨酸激酶抑制劑治療。治療1個月后WBC降至正常水平。2019年4月電話隨訪獲知患者病情平穩(wěn)，無不適。

討論AS是臨床常見的炎性關(guān)節(jié)病之一，主要表現(xiàn)為脊柱、關(guān)節(jié)及附著點(diǎn)的炎癥，癥狀包括腰背痛和四肢關(guān)節(jié)炎，也可出現(xiàn)全身癥狀及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，包括乏力和發(fā)熱等，多見于青壯年男性。CML是惡性血液病，起病隱匿，無特異性臨床表現(xiàn)，以外周血中性粒細(xì)胞增多和脾大為特征，患者發(fā)病年齡大多在20～60歲。CML可浸潤骨關(guān)節(jié)導(dǎo)致腰背痛及關(guān)節(jié)痛。AS與CML的臨床表現(xiàn)存在重疊，臨床上容易被混淆。因此，對于AS患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)定期隨診，以便盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的其他情況，避免漏診。

圖1 X線示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎

AS合并CML的相關(guān)報道少見。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)見國內(nèi)外已報道AS合并CML病例6例，均為個案。6例患者均為男性，年齡23～47歲。其中4例AS發(fā)病在先，2例CML發(fā)病在先[1-5]。除CML外，AS患者也可能合并其他血液腫瘤如急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤等，此類合并癥在AS患者慢性炎癥長期未得到控制時更易出現(xiàn)[6]。臨床上，AS伴發(fā)熱和乏力等全身表現(xiàn)時須與血液腫瘤鑒別，應(yīng)盡早完善血常規(guī)和血生化等實(shí)驗(yàn)室檢查。一旦出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)量顯著升高、貧血和乳酸脫氫酶明顯升高，應(yīng)進(jìn)一步行外周血和骨髓涂片等檢查以明確病因。本例患者AS發(fā)病在前，在AS復(fù)診過程中發(fā)現(xiàn)WBC顯著升高和脾大，行骨髓及基因檢查后確診為CML。

AS與CML相繼發(fā)病，是偶然現(xiàn)象還是存在共同的發(fā)病機(jī)制,抑或與藥物治療相關(guān),目前尚無定論。這兩種疾病患者均存在免疫系統(tǒng)異常。AS患者自身免疫功能紊亂可導(dǎo)致惡變造血細(xì)胞免疫逃避，進(jìn)而導(dǎo)致造血器官惡性腫瘤。惡性血液病的發(fā)生又可導(dǎo)致患者免疫功能進(jìn)一步失調(diào)，其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。隨著腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑應(yīng)用于AS治療的逐漸增多，其導(dǎo)致惡性腫瘤的可能性一直備受爭議。文獻(xiàn)報道中使用 TNF-α拮抗劑后出現(xiàn)淋巴瘤病例較為多見，也有關(guān)于使用 TNF-α拮抗劑后患者出現(xiàn)急性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病的報道，但均為個案[7-10]。van der Heijde 等[11]的研究結(jié)果顯示，使用TNF拮抗劑不增加AS患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險。目前無證據(jù)支持使用生物制劑導(dǎo)致惡性血液疾病的結(jié)論。文獻(xiàn)中2例合并惡性血液病的AS患者應(yīng)用了抗風(fēng)濕藥，包括甲氨蝶呤、沙利度胺和可溶性TNF-α受體融合蛋白[3-4]。因所報道病例數(shù)少，抗風(fēng)濕藥對血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生的影響并不明確，需對更多病例進(jìn)行觀察與總結(jié)。

針對AS合并血液惡性腫瘤患者的治療，目前無相關(guān)指南。但血液惡性腫瘤的治療藥物多具有免疫抑制作用，可能對AS患者的病情控制有所幫助。血液惡性腫瘤的預(yù)后較AS差。一旦兩者同時存在，應(yīng)以治療血液惡性腫瘤為主。因此，本例患者轉(zhuǎn)入血液病科進(jìn)行原發(fā)病的治療。使用AS治療藥物，包括TNF拮抗劑和傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥，可能增加患者發(fā)生血液惡性腫瘤的風(fēng)險。因此，在血液惡性腫瘤治療期間應(yīng)限制抗風(fēng)濕藥的應(yīng)用。本例患者明確診斷后僅給予抗炎鎮(zhèn)痛藥以改善癥狀，未應(yīng)用傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥。

綜上所述，AS合并血液惡性腫瘤少見，起病隱匿，易漏診。對AS患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)定期隨診，包括詳細(xì)詢問病史以及體格檢查和輔助檢查，一旦患者出現(xiàn)乏力和發(fā)熱等全身表現(xiàn)或WBC顯著升高、貧血、脾大以及常規(guī)抗風(fēng)濕治療效果差等情況時需提高警惕，盡早完善相關(guān)檢查進(jìn)行惡性腫瘤篩查，以實(shí)現(xiàn)早期診斷、減少漏診和改善預(yù)后。