劉英賢 謝燕丕 游楚明

(廣東省第二人民醫(yī)院兒科，廣州市 510317，電子郵箱：ask42j@163.com)

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是指由多種因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引發(fā)彌漫性肺間質(zhì)及肺水腫，以進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。新生兒由于肺部發(fā)育不成熟，極易發(fā)生ALI，是新生兒急性呼吸衰竭的主要原因[3]。目前臨床上，ALI的主要治療原則為針對(duì)原發(fā)疾病、糾正組織缺氧以及降低肺動(dòng)脈壓等[4]。其中糾正組織缺氧是治療ALI的基礎(chǔ)，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure ventilation，NCPAP)治療可糾正組織缺氧，是常用于治療ALI的無(wú)創(chuàng)通氣模式[5]。此外，ALI可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征以及宿主過(guò)分的防御反應(yīng)，若此類反應(yīng)未能得到有效控制，可加重肺部不可逆損傷[6]。人靜脈注射免疫球蛋白由健康獻(xiàn)血員血漿混合后提取純化所得，含有針對(duì)多種病原微生物的中和抗體[7]。目前，臨床針對(duì)ALI的治療多集中于NCPAP、肺表面活性物質(zhì)，而有關(guān)免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療新生兒ALI的報(bào)告尚不多見，本研究就此展開探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月至2018年10月我院收治的218例ALI新生兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[8]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即急性起病，X線胸片顯示雙肺彌漫性陰影伴水腫改變，氧合指數(shù)≤300 mmHg，超聲心動(dòng)圖檢查顯示無(wú)左心房高壓表現(xiàn)；(2)出生胎齡>34周；(3)患兒家屬知情本次研究并已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并先天性心臟病的患兒；(2)存在先天性代謝疾病、染色體異常、嚴(yán)重貧血的患兒；(3)合并先天性肺發(fā)育不良的患兒；(4)產(chǎn)前超聲檢查顯示血管內(nèi)溶血嚴(yán)重的患兒。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和研究組各109例，兩組患兒一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 治療方法 所有患兒進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室后均給予常溫供暖、改善循環(huán)、維生素K預(yù)防出血、抗感染以及營(yíng)養(yǎng)支持等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患兒給予NCPAP治療，具體如下：患兒取仰臥位，采用美國(guó)泰科公司生產(chǎn)的PB840呼吸機(jī)，初始參數(shù)設(shè)置為流量控制8～10 L/min，正氣通氣壓力4～6 cmH2O，吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)為25%～40%。研究組在NCPAP治療的基礎(chǔ)上加用人靜脈注射免疫球蛋白(上海萊士血液制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S10980060，規(guī)格：1.0 g/瓶)，1 g/(kg·d)，連用2 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)于治療前、治療1 d后、治療2 d后采集患兒橈動(dòng)脈血3 mL，2 900 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，分離血清，置于-40℃冰箱中待測(cè)。采用丹麥雷度公司生產(chǎn)的ABL800血?dú)夥治鰞x檢測(cè)PaCO2、PaO2，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、IL-10水平，試劑盒購(gòu)于上海晶都生物技術(shù)有限公司(生產(chǎn)批號(hào)分別為20170223、20170507、20170408)，嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。(2) 于治療前、治療1 d后、治療2 d后記錄兩組患兒 FiO2，并計(jì)算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。(3)記錄兩組患兒機(jī)械通氣時(shí)間以及住院時(shí)間。(4)記錄兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量資料比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間比較 研究組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間比較(x±s)

2.2 兩組患兒炎癥因子比較 兩組IL-6、IL-10、TNF-α比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=161.709，P組間<0.001；F組間=414.637，P組間<0.001；F組間=69.542，P組間<0.001)，治療前兩組的炎癥因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1 d及2 d后，研究組IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，而IL-10水平則高于對(duì)照組(均P<0.05)。IL-6、IL-10、TNF-α水平有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=393.036，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=231.182，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=121.049，P時(shí)間<0.001)，與治療前相比，對(duì)照組治療1 d后血清IL-6、IL-10、TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而治療2 d后IL-6、TNF-α降低，IL-10升高(均P<0.05)，研究組治療1 d及2 d后IL-6、TNF-α降低，IL-10升高(P<0.05)。IL-6、IL-10、TNF-α的分組與時(shí)間均有交互效應(yīng)(F交互=178.194，P交互<0.001；F交互=362.632，P交互<0.001；F交互=39.416，P交互<0.001)。見表3。

表3 兩組患兒炎癥因子比較(x±s，pg/mL)

組別nTNF-α治療前治療1 d后治療2 d后對(duì)照組109118.32±17.89117.45±20.5287.72±16.22b研究組109118.39±18.2095.84±17.91ab57.24±16.18ab

注：各時(shí)間點(diǎn)與對(duì)照組比較，aP<0.05；組內(nèi)與治療前比較，bP<0.05。

2.3 兩組患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 兩組PaCO2、PaO2、PaO2/ FiO2比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=29.857，P組間<0.001；F組間=146.648，P組間<0.001；F組間=4.898，P組間=0.028)，治療前兩組的血?dú)夥治鲋挡町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療1 d及2 d后，研究組PaCO2水平低于對(duì)照組，而PaO2、PaO2/FiO2水平則高于對(duì)照組(均P<0.05)。PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2水平有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=74.928，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=226.118，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=22.184，P時(shí)間<0.001)，與治療前相比，兩組治療1 d及2 d后PaCO2降低，PaO2、PaO2/ FiO2升高(均P<0.05)。PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2的分組與時(shí)間均有交互效應(yīng)(F交互=117.237，P交互<0.001；F交互=474.230，P交互<0.001；F交互=41.542，P交互<0.001)。見表4。

表4 兩組患兒血?dú)夥治鲋当容^ (x±s)

組別nPaO2/ FiO2治療前治療1 d后治療2 d后對(duì)照組109248.71±21.17267.93±19.34b287.40±15.87b研究組109248.23±19.63285.96±19.58ab319.31±17.34ab

注：各時(shí)間點(diǎn)與對(duì)照組比較，aP<0.05；組內(nèi)與治療前比較，bP<0.05。

2.4 兩組患兒治療后并發(fā)癥發(fā)生情況 對(duì)照組9例(8.3%)患兒出現(xiàn)并發(fā)癥，包括氣胸2例，肺炎3例，顱內(nèi)出血2例，肺出血2例；研究組8例(7.3%)患兒出現(xiàn)并發(fā)癥，包括氣胸2例，肺炎3例，顱內(nèi)出血1例，肺出血2例。兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.064，P=0.801)。

3 討 論

新生兒ALI發(fā)病率高，病情兇險(xiǎn)，常進(jìn)展至急性呼吸窘迫綜合征，是臨床新生兒病死的主要原因之一[9]。目前，有關(guān)ALI的發(fā)病機(jī)制雖不十分明確，但大部分學(xué)者認(rèn)為ALI是全身炎癥反應(yīng)綜合征以及多器官功能障礙綜合征的靶器官損害表現(xiàn)[10-11]。因此，對(duì)于ALI的治療，除了通過(guò)通氣進(jìn)行糾正缺氧治療，全身性的抗感染治療也逐漸受到重視[12]。NCPAP是一種無(wú)創(chuàng)的呼吸模式，常用于輔助ALI患兒呼吸，可在整個(gè)呼吸周期提供一定的正壓支持，維持肺泡擴(kuò)張，減少肺表面活性物質(zhì)消耗[13-14]。全身性的非特異性抗感染治療主要包括糖皮質(zhì)激素類、非類固醇抗炎制劑以及免疫球蛋白，而由于新生兒特殊的生理病理特點(diǎn)，糖皮質(zhì)激素類使用后易產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如高血糖、應(yīng)激性潰瘍、高血壓等，非類固醇抗炎制劑也因其對(duì)新生兒胃腸道黏膜的損害以及具有肝毒性而不宜使用。免疫球蛋白含有正常人血漿中的部分特異性抗體成分，其在各種感染性疾病以及自身免疫性疾病的療效已被證實(shí)[15-17]。 本研究結(jié)果顯示，研究組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組(均P<0.05)，可見免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療，可迅速改善ALI患兒的臨床癥狀，加速患兒恢復(fù)進(jìn)程。這可能是因?yàn)槊庖咔虻鞍卓梢种艫LI患兒的全身過(guò)度的炎癥反應(yīng)，可在早期有效遏制病情進(jìn)展；此外，使用外源性的免疫球蛋白可提高患兒體內(nèi)免疫球蛋白水平，通過(guò)抗原、抗體的相互作用進(jìn)而殺死細(xì)菌和病毒[18]。同時(shí)，兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療安全性較好，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

此外，本研究結(jié)果還顯示，治療1 d及2 d后研究組促炎因子IL-6、TNF-α低于治療前及對(duì)照組，而抗炎因子IL-10則高于治療前及對(duì)照組(均P<0.05)，提示與單純NCPAP治療相比，免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療可更有效地抑制新生兒ALI機(jī)體過(guò)度的炎性反應(yīng)。其作用機(jī)制可能為：ALI發(fā)作時(shí)，中性粒細(xì)胞被大量激活，氧自由基、蛋白酶以及促炎因子IL-6、TNF-α大量分泌釋放，而免疫球蛋白可通過(guò)封閉Fc受體進(jìn)而阻斷中性粒細(xì)胞聚集激活，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低IL-6、TNF-α水平；同時(shí)，在ALI的病情進(jìn)展過(guò)程中，除了促炎因子的大量釋放，還存在IL-10等抗炎因子的釋放不足，免疫球蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)肺內(nèi)抗炎因子和促炎因子的平衡，從而阻斷病情的進(jìn)展[19-20]。在小兒呼吸支持治療中，肺功能的監(jiān)測(cè)主要通過(guò)呼吸力學(xué)的監(jiān)測(cè)來(lái)實(shí)現(xiàn)，血?dú)夥治隹煞从硻C(jī)體的呼吸功能以及代謝功能，PaCO2、PaO2、PaO2/ FiO2是診斷呼吸衰竭常用指標(biāo)及依據(jù)。本研究中，治療1 d和2 d后研究組PaCO2均低于治療前及對(duì)照組， PaO2、PaO2/ FiO2則高于治療前及對(duì)照組(均P<0.05)，表明與單純NCPAP治療相比，免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療可更有效改善ALI患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)。其機(jī)制可能為：免疫球蛋白含有大量的特異性抗體，可中和多種細(xì)胞因子，可防治肺泡-毛細(xì)血管破壞，減少肺泡內(nèi)液體滲出，減少肺功能損傷，使患兒氧合功能、換氣功能得到有效改善[21]。

綜上所述，與單純NCPAP治療相比，免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療新生兒ALI，可迅速改善患兒臨床癥狀，減輕機(jī)體炎性損傷，改善患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。