王景靚 徐曉峰 張家國(guó)

[摘要] 目的 探討艾瑞昔布聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）的效果。 方法 選取2016年3月～2018年4月大連市第二人民醫(yī)院收治的KOA患者102例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)+術(shù)后安慰劑治療，n = 51）和觀察組（關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)+術(shù)后艾瑞昔布治療，n = 51），療程2個(gè)月。比較兩組臨床療效，關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬（VAS）評(píng)分，功能Lysholm評(píng)分情況、血清中白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，關(guān)節(jié)液中金屬基質(zhì)蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）及金屬基質(zhì)蛋白酶-13（MMP-13）水平變化，及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組VAS評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組Lysholm評(píng)分均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組IL-1及TNF-α均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組IL-1β均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組MMP-2、TIMP-1及MMP-13均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 艾瑞昔布聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療KOA效果確切，可減輕疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，降低炎癥介質(zhì)的滲出及關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13水平，安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 艾瑞昔布;關(guān)節(jié)鏡清理術(shù);膝骨性關(guān)節(jié)炎;效果

[中圖分類號(hào)] R473.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（c）-0085-04

Effect of Imrecoxib combined with arthroscopic debridement in the treatment of knee osteoarthritis

WANG Jingliang? ?XU Xiaofeng? ?ZHANG Jiaguo

Department of Orthopaedics， Dalian Second People′s Hospital， Liaoning Province， Dalian? ?116011， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Imrecoxib combined with arthroscopic debridement in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods From March 2016 to April 2018， 102 patients with KOA admitted to Dalian Second People′s Hospital of were selected as subjects. According to the random number table method， the patients were divided into the control group （arthroscopic debridement + postoperative placebo treatment， n = 51） and the observation group （arthroscopic debridement + postoperative Imrecoxib treatment， n = 51）， with a course of 2 months. The clinical curative effect， joint pain visual simwlation score （VAS） and function Lysholm scors， serum interleukin 1 （IL-1）， IL-1β （IL-1β） and tumor necrosis factor -α （TNF-α） levels， joint fluid in the metal matrix protease-2 （MMP-2）， matrix metalloproteinases inhibitor protease 1 （TIMP-1） and metal matrix-13 （MMP-13） level changes and the incidence of adverse reactions during treatment of the two groups were compared. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （P < 0.05）. VAS scores in both groups were lower after treatment than before treatment， and VAS scores in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Lysholm scores in both groups were increased after treatment， and the observation group was higher than the control group （P < 0.05）. After treatment， IL-1 and TNF-α in both groups were lower than that before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. After treatment， IL-1β in both groups was higher than that before treatment， and that in the observation group was higher than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， MMP-2， TIMP-1 and MMP-13 in both groups were lower than that before treatment， while those in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Imrecoxib combined with arthroscopic debridement is effective in the treatment of KOA， which can reduce pain， improve knee function， lower exudation of inflammatory mediators and the levels of MMP-2 and MMP-13 in articular fluid.

[Key words] Imrecoxib; Arthroscopic debridement; Knee osteoarthritis; Efficacy

膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）是常見骨關(guān)節(jié)病，伴有膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀，在中老年中發(fā)病率較高，病程長(zhǎng)、難治愈[1]。研究認(rèn)為其與關(guān)節(jié)軟骨退行性病變、損傷等有關(guān)，病因復(fù)雜[2]。目前，常采用操作簡(jiǎn)便、恢復(fù)快的關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療KOA，可改善患者癥狀，但存在并發(fā)癥，遠(yuǎn)期療效不佳[3]。艾瑞昔布是我國(guó)藥企研發(fā)的新藥，是高度選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）抑制劑，可緩解疼痛，已被運(yùn)用于骨性關(guān)節(jié)炎的治療中[4]。研究發(fā)現(xiàn)KOA患者處于微炎癥狀態(tài)，疾病的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞因子相關(guān)[5];蛋白降解酶可誘發(fā)軟骨組織降解，造成骨關(guān)節(jié)退行性病變，因此基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）及基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）參與關(guān)節(jié)軟組織的病變過程[6]。本研究從炎癥介質(zhì)及蛋白降解酶等角度出發(fā)，探討艾瑞昔布聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療KOA的效果，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2018年4月大連市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的KOA患者102例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制訂的有關(guān)KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②有靜息痛及膝關(guān)節(jié)積液等癥狀;③經(jīng)磁共振成像、X線、病史等確診;④按照Kellgren-Lawrence分級(jí)[8]系統(tǒng)分Ⅰ～Ⅲ級(jí);⑤配合完成相關(guān)功能評(píng)估;⑥患者知情簽署同意書，本研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有原發(fā)性精神障礙及癡呆疾病者;②伴有自身免疫性疾病、代謝障礙性疾病導(dǎo)致的膝骨關(guān)節(jié)炎者;③合并嚴(yán)重肝、腎、心腦血管性疾病者;④有關(guān)節(jié)鏡手術(shù)禁忌證者;⑤伴有膝關(guān)節(jié)外翻畸形、膝關(guān)節(jié)有外傷史者;⑥對(duì)所用藥物過敏者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各51例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

患者均行關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)：取仰臥平躺位，2%鹽酸利多卡因（邯鄲康業(yè)制藥有限公司，批號(hào)：20160119，規(guī)格：5 mL∶50 mg）50 mL行硬脊膜外麻醉，將關(guān)節(jié)鏡置入髕骨下內(nèi)外側(cè)，灌注吸引系統(tǒng)。按順序常規(guī)鏡檢患側(cè)髕上囊、髕股關(guān)節(jié)、內(nèi)側(cè)溝、內(nèi)側(cè)室、髁間窩、外側(cè)室、半月板、后間室膝關(guān)節(jié)及脂肪墊等，在關(guān)節(jié)鏡下切除骨質(zhì)增生和骨贅，修切半月板，刨除受損軟骨及纖維締結(jié)組織，確保軟骨關(guān)節(jié)面中滑膜周圍光滑，生理鹽水沖洗關(guān)節(jié)腔，清除剝脫碎屑和游離物，吸干內(nèi)部積液。術(shù)后傷口加壓包扎，抬高患肢，膝關(guān)節(jié)周圍冷敷，后期指導(dǎo)患者康復(fù)訓(xùn)練。

觀察組術(shù)后口服艾瑞昔布片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160215，規(guī)格：0.1 g）治療，每次0.1 g，2次/日，療程2個(gè)月;對(duì)照組術(shù)后服用安慰劑治療，由我院制劑室自制，外觀、大小、顏色、劑型、重量、味道和氣味均與觀察組藥物相同，療程2個(gè)月。

1.3 療效判定

臨床效果分4個(gè)等級(jí)，痊愈：膝關(guān)節(jié)恢復(fù)正常，疼痛、腫脹感消失，活動(dòng)度>130°;顯效：疼痛較治療前大幅減輕，腫脹消失，關(guān)節(jié)輕壓后疼痛、安靜時(shí)無痛感，100°<活動(dòng)度≤130°;有效：關(guān)節(jié)周圍均有痛點(diǎn)、關(guān)節(jié)伴有腫脹感、運(yùn)動(dòng)和安靜時(shí)均有疼痛，活動(dòng)度≤100°;無效：治療后臨床癥狀無改善或加重[9]?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前后疼痛情況采用視覺模擬（VAS）評(píng)分法[10]，分值0～10分，含關(guān)節(jié)痛、晨僵程度等，0分無痛，10分劇痛，分值越高疼痛越強(qiáng)。②采用Lysholm評(píng)分[11]評(píng)價(jià)治療前后患者膝關(guān)節(jié)功能情況，共100分，分值越高關(guān)節(jié)功能越好。③所有患者治療前后清晨空腹抽取靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上清，分A、B管，-60℃冰箱保存待測(cè)。A管用于血清中白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平檢測(cè);B管用于關(guān)節(jié)液中MMP-2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）及MMP-13水平檢測(cè)，儀器均為美國(guó)Bio-Rad伯樂-680型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒為儀器配套，嚴(yán)格按照說明書操作。

1.5 不良反應(yīng)

比較兩組治療過程中上腹不適、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率高于對(duì)照組（χ2 = 4.320，P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后VAS評(píng)分及Lysholm評(píng)分比較

治療前兩組VAS評(píng)分及Lysholm評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組VAS評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組;兩組Lysholm評(píng)分均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

治療前，兩組血清指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組IL-1及TNF-α均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，而兩組IL-1β均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后關(guān)節(jié)液指標(biāo)比較

兩組治療前關(guān)節(jié)液指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組MMP-2、TIMP-1及MMP-13均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表5。

2.6 兩組治療前后不良反應(yīng)比較

治療期間，對(duì)照組中3例上腹不適、2例惡心、2例腹痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.73%（7/51）;觀察組有1例上腹不適、1例惡心、1例腹痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%（3/51）;兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 1.774，P = 0.183）。

3 討論

目前，研究表明炎癥介質(zhì)與KOA疾病有關(guān)，炎癥介質(zhì)影響細(xì)胞因子，從而間接使軟骨細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變、軟骨細(xì)胞凋亡加速，最終影響KOA疾病發(fā)展，蛋白降解酶可誘發(fā)軟骨組織降解導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)退變，因此MMPS在KOA疾病病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[14]。關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)通過刮削、修整關(guān)節(jié)腔內(nèi)的軟骨，修切半月板的受損部位，有效清除關(guān)節(jié)內(nèi)的病變組織，減輕關(guān)節(jié)面的異常壓力，對(duì)炎癥介質(zhì)的釋放發(fā)揮抑制作用，并可延緩KOA疾病進(jìn)展。但該術(shù)式造成的創(chuàng)傷易導(dǎo)致滑膜滲血、軟骨創(chuàng)面出現(xiàn)炎性介質(zhì)，從而造成清除病灶不徹底，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)不完全[15]。因此探尋KOA患者經(jīng)手術(shù)治療后與相關(guān)藥物相結(jié)合來抑制機(jī)體炎性反應(yīng)及減輕關(guān)節(jié)退變尤為重要。艾瑞昔布是COX-2選擇性抑制劑，有消炎鎮(zhèn)痛作用。本研究通過探討艾瑞昔布聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療KOA的臨床效果，以期為KOA的治療提供數(shù)據(jù)支撐。

研究顯示，觀察組的臨床總有效率高于對(duì)照組，說明經(jīng)關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后用艾瑞昔布治療效果較佳，可改善患者的臨床癥狀，這與高冠民等[16]研究相符。原因?yàn)殛P(guān)節(jié)鏡清理術(shù)通過清除炎性致病因子，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，減輕關(guān)節(jié)疼痛及腫脹感;艾瑞昔布可抑制外周前列腺素合成酶的活性，緩解疼痛癥狀。治療后觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，Lysholm評(píng)分高于對(duì)照組。這與艾瑞昔布為非甾體抗炎藥，可抑制炎性前列腺素的產(chǎn)生，減輕疼痛;并對(duì)COX-1抑制較少，生理保護(hù)功能增強(qiáng)，關(guān)節(jié)退行性病變減弱有關(guān)[17-18]。治療后兩組IL-1及TNF-α低于治療前，觀察組低于對(duì)照組;IL-1β高于治療前，觀察組高于對(duì)照組。原因是艾瑞昔布直接作用于炎癥因子，抑制其合成和釋放，降低NO水平而改善血管通透性，使術(shù)后關(guān)節(jié)創(chuàng)傷部位的炎性滲出減少，而IL-1β水平增高，對(duì)IL-1拮抗作用增強(qiáng)，刺激軟骨細(xì)胞合成膠原，參與軟骨細(xì)胞的增殖、分化[19]。研究顯示，治療后兩組MMP-2、TIMP-1及MMP-13均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組，提示艾瑞昔布抑制蛋白降解酶的合成、減少軟骨組織降解、減弱骨關(guān)節(jié)退行病變、改善臨床癥狀[20]。治療期間兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），說明術(shù)后采用藥物治療，不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，提示艾瑞昔布對(duì)COX基團(tuán)優(yōu)化，降低心血管事件的發(fā)生。

綜上所述，艾瑞昔布聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療KOA效果確切，可降低患者疼痛情況及關(guān)節(jié)腫脹程度，改善膝關(guān)節(jié)功能，并降低炎性介質(zhì)的滲出及關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13水平，且安全性較高，但由于樣本量較少，治療時(shí)間較短，未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行考察，后期將進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2018-12-29? 本文編輯：封? ?華）