歐陽雅蓉，黃彩依，傅為武，何亞州，黃景偉，王慶高

（1. 廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西 南寧530001；2. 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧530023）

2003 年《美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第7 次報告》[1]首次提出了正常高值血壓的概念，即收縮壓在120～139 mmHg 和/或舒張壓在80～89 mmHg 之間，且未服用降壓藥治療的血壓定義為正常高值血壓?！吨袊哐獕悍乐沃改希?018 年修訂版）》[2]對正常高值血壓的定義未作出改變。據(jù)2017 年“十二五”高血壓抽樣調查結果顯示[3]，整體上，我國18 歲及以上成人高血壓患病率為23.0%，患病人數(shù)達2.435 億，正常高值血壓患病率為41.4%，患病人數(shù)4.363 億。研究證明[4-5]正常高值血壓時已存在血管內皮功能障礙及左心室舒張功能障礙等改變。弗雷明漢心臟研究中心的研究結果提示，正常高值血壓轉變?yōu)楦哐獕旱母怕适钦Ｑ獕旱?～3 倍，正常高值血壓是中風和心肌梗死發(fā)生的危險因素[6-7]。目前對于正常高值血壓的控制主要采取生活方式干預為主，但是生活方式干預存在依從性低的問題。因此，對正常高值血壓進行干預，尋求高效簡便的方法防止正常高值血壓向高血壓轉變具有重大意義。近年來已有多項臨床研究表明采用中醫(yī)外治法能夠很好的治療正常高值血壓，但尚缺乏對有效性或復發(fā)率的系統(tǒng)評價。本研究納入了目前國內外公開發(fā)表的中醫(yī)外治法治療正常高值血壓的隨機臨床對照試驗（RCT）進行系統(tǒng)評價及Meta 分析，以期為中醫(yī)外治法治療本病提供進一步的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 1）試驗類型：臨床隨機對照試驗：試驗組為中醫(yī)外治聯(lián)合生活方式治療，對照組為單純生活方式干預或不進行干預。2）試驗對象：診斷符合正常高值血壓的患者，即符合《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》[2]診斷標準，收縮壓（120～139）mmHg 和（或）舒張壓（80～89）mmHg；納入對象地域、種族、年齡、性別、病程不限，不伴有心腦腎等嚴重原發(fā)?。桓深A周期≥4 周；文獻語種限定為中文和英文。

1.2 文獻排除標準 非臨床隨機對照試驗：動物實驗、干預分組為2 組以上、對照組采用口服中藥或西藥治療；診斷標準不符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[2]標準；納入對象伴有心腦腎等器官嚴重原發(fā)??；干預周期＜4 周；非中文和英文文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫。檢索時間限定為自建庫至2019 年5 月10 日，檢索出所有中醫(yī)外治法治療正常高值血壓的文獻。中文檢索詞為：正常高值血壓、血壓正常高值、高血壓前期、隨機。英文檢索詞為：Prehypertension、high-normal blood pressure、borderline hypertension、Randomized。初步檢索閱讀文題和摘要，篩除明顯不相關文獻；將各數(shù)據(jù)庫檢索所得的文獻導入Note Express 中，剔除各數(shù)據(jù)庫中重復文獻；閱讀全文，根據(jù)排除標準，剔除干預措施為2 組以上的、對照組為口服中藥或西藥處理的文獻；確定納入文獻。此過程由2 名評價員獨立檢索并收集相關文獻。若存在分歧，通過討論解決，必要時請第三方仲裁。

1.4 文獻搜集與資料篩選

1.4.1 文獻及數(shù)據(jù)收集 根據(jù)納排標準收集相關文獻，閱讀文獻后收集相關數(shù)據(jù)，包括：研究名稱及年份，每個研究納入的總樣本數(shù)，實驗組和對照組的樣本數(shù)、干預措施、對照措施、治療療程、結局指標等。用Excel 表格收集數(shù)據(jù)。

1.4.2 對文獻質量進行評估 使用Cochrane 評價手冊對文獻進行質量評估，評價內容包括：1）隨機方式的產(chǎn)生2）分配隱藏 3）是否實施盲法4）不完整結局報告5）選擇性結局報告6）是否存在偏倚，分別判定為：高風險、風險不清楚、低風險。由2 名評價員獨立對文獻質量進行評估。若存在分歧，通過討論解決，必要時請第三方仲裁。

1.4.3 資料分析 采用Revman 5.1 軟件對所收集的數(shù)據(jù)進行分析。連續(xù)性變量分別采用均差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）為統(tǒng)計量，二分類變量分別采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（Cl）為統(tǒng)計量。異致性采用I2進行表示。當I2≤50%時，采用固定效應模型；當I2>50%時，采用隨機效應模型。當異質性大時，對異質性進行亞組分析和敏感性分析，尋找異質性產(chǎn)生的來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻1 307 篇（中國知網(wǎng)296 篇，萬方數(shù)據(jù)庫495 篇，維普網(wǎng)256 篇，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫12 篇，PubMed 260 篇，Cocharane library 8 篇，Embase 0 篇）；閱讀文章題目和摘要后剔除明顯不相關文獻，初篩得45 篇（中國知網(wǎng)15 篇，萬方數(shù)據(jù)庫16 篇，維普網(wǎng)11 篇，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫12 篇，PubMed 3 篇，Cocharane library 0 篇，Embase 0 篇）；將以上文獻導入Note express 剔除重復文獻，剩余21 篇；閱讀全文后再排除對照組干預措施為（使用西藥或者口服中藥對比的），最終確定文獻17 篇。文件檢索流程圖見圖1。

2.2 納入研究的一般特征 共納入1 455 例受試對象，其中試驗組726 例，對照組729 例。最小樣本量26 例，最大樣本量200 例。各納入研究的文獻基本特征見表1.

圖1 文獻檢索流程圖

2.3 納入研究的方法質量學評價 共納入17 篇文獻，納入的所有文獻均提到隨機，在隨機方法選擇上，僅有3 篇[14，16，21]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，一篇文章采用按體檢時間先后順序隨機分組[23]，其余均未說明具體隨機方法，也未提及分配隱藏以保證隨機的嚴格執(zhí)行。所有文獻均未提及盲法。只有1 篇文獻[17]報道了脫落、失訪病5 例。根據(jù)Cochrane 評價手冊對所納入的研究進行評價，提示所納入研究大部分質量偏低。文獻質量評價見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 文獻質量評價

2.4 中醫(yī)外治法治療正常高值血壓的Meta 分析

2.4.1 收縮壓 共有14 項研究[8-13，17-24]對收縮壓做出評價，包括治療組604 名患者，對照組605 名患者，各研究結果間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.00001，I2=90%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析[MD=-1.30，95%CI（-1.71，-0.88），P＜0.00001]，差異具有統(tǒng)計學意義，提示中醫(yī)外治可降低正常高值血壓病人的收縮壓。Meta分析結果見圖3。

圖3 收縮壓的Meta 分析

2.4.2 舒張壓 共有14 項研究[8-13，17-24]]對舒張壓做出評價，包括治療組604 名患者，對照組605 名患者，各研究結果間有統(tǒng)計學異質性（P ＜0.00001，I2=70%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析[MD=-3.13，95%CI（-4.16，-2.09），P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，認為中醫(yī)外治可降低正常高值血壓病人的舒張壓。Meta 分析結果見圖4。

2.4.3 降壓療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[25]，血壓改善評定標準如下：顯效：血壓下降達到正常血壓，收縮壓＜120 mmHg 和舒張壓＜80 mmHg。有效：收縮壓為120～139 mmHg 和/或舒張壓為80～89 mmHg。無效：收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg。顯效和有效皆歸納于“有效”范圍。共有5 項研究[8，14-17]對中醫(yī)外治降壓效果做出評價，包括治療組215 名患者，對照組218 名患者，各研究結果間有統(tǒng)計學異質性（P=0.05，I2= 57%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析，降壓治療有效率[RR=1.13，95%CI（1.01，1.28），P=0.04]，差異有統(tǒng)計學意義，提示實驗組的降壓療效優(yōu)于對照組。Meta 分析結果見圖5。

圖4 舒張壓的Meta 分析

圖5 降壓療效Meta 分析

2.4.4 中醫(yī)證候改善療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[25]，中醫(yī)證候改善評定標準：痊愈：治療后中醫(yī)證候評分低于6 分。有效：治療后中醫(yī)證候評分顯著減少。無效：治療后癥狀較前無減少或增加。顯效和有效皆歸納于“有效”范圍。共有6 項研究[12，15-18，24]對中醫(yī)癥狀改善效果做出評價，包括治療組262 名患者，對照組265 名患者，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性（P=0.98，I2= 0%），故采用固定效 應 模 型 進 行 Meta 分 析 [RR =3.07，95% CI（1.90，4.96），P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，提示實驗組中醫(yī)證候改善療效優(yōu)于對照組。Meta 分析結果見圖6。

圖6 中醫(yī)癥狀改善的Meta 分析

2.4.5 其他結果 有2 項研究[13，20]對血漿內皮素-1、尿微量白蛋白作出評價；2 項研究[11，16]對低密度脂蛋白做出評價；2 項研究[8，11]對BMI 做出評價。由于納入的研究少，故不進行Meta 分析。研究結果提示中醫(yī)外治可有效降低血漿內皮素-1、尿微量白蛋白、低密度脂蛋白、BMI，減少高血壓危險因素。所有研究均未涉及安全性討論。

圖7 收縮壓倒漏斗圖分析

2.4.6 異質性檢驗 共有14 項研究[8-13，17-24]報道了試驗組與對照組治療后收縮壓及舒張壓的改變情況，I2均提示異質性大，故分別進行漏斗圖分析?？梢娐┒穲D分布不對稱，提示所納入研究存在一定的發(fā)表偏倚和方法學質量低下，陰性結果試驗可能未發(fā)表。見圖7、圖8。

圖8 舒張壓倒漏斗圖分析

3 討論

3.1 研究的意義 正常高值血壓即“高血壓前期”，屬于正常血壓向高血壓過渡階段。目前正常高值血壓的發(fā)病機制尚不明確。相關研究證明：正常高值血壓可能與血管炎癥相關：Bao 等[26]，Yao 等[27]的研究證明高血壓前期就存在C-反應蛋白、白介素-6、白介素-17、腫瘤壞死因子-α、血清補體C3 等炎癥指標的升高。尿酸直接導致血管重塑和內皮功能障礙，一項為期5 年的日本隊列研究[28]證明尿酸是發(fā)生高血壓前期高血壓的一個強風險標志。Wang[29]研究表明，與正常血壓人群相比，高血壓前期有更高的B 型利鈉肽與尿微量白蛋白水平。相關研究[30-31]提示，高血壓前期患者頸動脈內膜中層厚度增加，踝臂指數(shù)下降，提示高血壓前期就已經(jīng)存在動脈硬化的靶器官損害。Li[32]等發(fā)現(xiàn)高血壓前期血壓與左心結構改變呈正相關，一項隊列研究[33]發(fā)現(xiàn)高血壓前期受試者的心臟結構和功能的改變介于正常血壓和高血壓個體之間。Zhang Z[34]等發(fā)現(xiàn)高血壓前期人群與血壓正常者相比有更高的心血管風險。Ishikawa[35]等發(fā)現(xiàn)高血壓前期受試者發(fā)生心血管不良時間的風險是正常血壓人群的2.95 倍。目前我國正常高值血壓存在患病率高，知曉率、治療率及控制率低的特點。根據(jù)《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》[2]目前對于正常高值血壓的控制主要采取生活方式干預為主。有研究[36]表明，早期藥物干預包括美托洛爾、培哚普利，對高血壓前期患者的主動脈彈性有很強的有益作用；低劑量利尿劑（氯噻酮和阿米洛利）治療可增加高血壓前期患者達到最佳血壓的可能性，但大多數(shù)接受治療的患者仍血壓仍會保持在正常高值水平或進展為高血壓[37]。因此探求高效、簡便的方法，對高血壓前期進行干預，防止其向高血壓轉變十分重要。

中醫(yī)認為高血壓屬于“眩暈”“脈脹”等范疇，其機制主要是由于肝、腎、心、脾功能失調，引起體內陰陽、氣血失衡所致。正常高值血壓存在動脈硬化、血液流變學變化、左心室結構及功能改變、及相關生化指標的改變，但很多時候沒有相關癥狀。在中醫(yī)學上，高血壓前期屬中醫(yī)“未病”“隱證”范疇[38]，中醫(yī)治未病思想是中醫(yī)學的核心理念之一，是指通過在可能出現(xiàn)疾病之前采取多種措施，達到調養(yǎng)體質，調理身體陰陽氣血等平衡的目的，從而防止疾病的發(fā)生。中醫(yī)治未病包括未病先防、既病防變、瘥后防復等多個方面的內容?！饵S帝內經(jīng)》最早奠定“治未病”思想，《素問·四氣調神大論》指出：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”。漢代張仲景《金匱要略》“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”是對中醫(yī)“治未病”思想的發(fā)展。清代葉天士在《溫熱論》中提出“先安未受邪之地”。正常高值血壓時期就已有相關臟腑以及氣血陰陽功能失調，可出現(xiàn)或不出現(xiàn)相關癥狀。中醫(yī)外治以臟腑經(jīng)絡學說為基礎，具有扶正祛邪、調整陰陽、調和氣血、調理臟腑、溝通內外、調整虛實等作用，亦屬于“治未病”范疇。早在《素問·至真要大論》便有“內者內治，外者外治”的說法，到明清時期，外治理論趨向成熟，吳尚先在《理瀹駢文》說到：“外治之理，即內治之理，外治之藥，亦即內治之藥。所異者，法耳”。中醫(yī)外治具有簡、便、廉、驗的特點，可通過調節(jié)臟腑、陰陽、氣血，達到“治未病”的效果。

3.2 結果及局限性 本研究的Meta 分析結果提示與單純生活方式干預或不進行干預相比，中醫(yī)外治在降低血壓、改善相關中醫(yī)證候有良好作用。但是其對于收縮壓及舒張壓的Meta 分析提示異質性大，使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估，提示漏斗圖呈不對稱分布。對于Meta 分析的異質性，考慮可能存在發(fā)表偏倚以及方法質量學低下。其次，也應考慮中醫(yī)注重辨證論治，納入研究的個體差異可能偏大；而且中醫(yī)注重辨證施治，對于同一類型的治療方法，也可根據(jù)病人的個體差異及病情做到隨證加減，也會導致治療效果之間的差別。所涉及研究觀察周期多數(shù)較短，且僅有4 篇[8，12，20，21]文獻提及隨訪，無法跟蹤治療的長期 效果，無法明確中醫(yī)外治對正常高值血壓的長期作用。此外，正常高值血壓時期已存在相關靶器官的損害及生化指標的變化，但所納入的研究中較少提及對相關生化指標及檢查的比較，提示我們在對正常高值血壓的研究中應注意微觀方面的觀察而不僅僅只關注血壓及相關癥狀的改善。所有文獻均未涉及安全性及不良事件報告，考慮與中醫(yī)外治法安全性高及正常高值血壓期間無嚴重的器官功能障礙有關。因此，中醫(yī)外治法對治療正常高值血壓有效，但由于臨床復雜性，在應用中醫(yī)外治治療正常高值血壓時需酌情考慮。

綜上所述，與單純生活方式干預或者不干預相比，中醫(yī)外治能夠降低收縮壓及舒張壓，改善血壓效果及中醫(yī)證候，為治療正常高值血壓提供安全、簡便、高效的方法。但由于本研究可能存在發(fā)表偏倚、納入文獻質量偏低，結論可靠性仍需進一步論證，未來需要開展設計更嚴謹，納入樣本數(shù)更大的高質量隨機臨床對照試驗進一步論證該觀點。