袁 爍 沈秋嫻 盧如玲 鄧高丕▲

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科 國家華南區(qū)中醫(yī)婦科區(qū)域診療中心，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405

異位妊娠是婦產(chǎn)科常見急危重癥之一，指受精卵在宮腔以外著床并發(fā)育，95%著床于輸卵管[1]，破裂大出血時會引發(fā)休克，是早孕期引起孕婦死亡的主要原因之一[2]。既往研究顯示，該病的發(fā)生率約占所有妊娠的2%[3]。但近30 年來異位妊娠的發(fā)病率較前增長約6 倍[4]。因此，研究其高危因素能在一定程度上防治異位妊娠?，F(xiàn)國內(nèi)外已有的研究大多是小樣本單中心研究，難以有效評價宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）與異位妊娠發(fā)生的相關(guān)性，故對其進(jìn)行薈萃分析（Meta 分析），研究IUD是否會增加異位妊娠的發(fā)生。本文對留置IUD 對異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險作出客觀系統(tǒng)地評價，為更好地防治異位妊娠提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索方法以計算機(jī)檢索為主、手工為輔，檢索數(shù)據(jù)庫包括EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、WanFang、VIP 等。中文檢索詞為“異位妊娠”“宮外孕”“危險因素”“相關(guān)因素”“IUD”，英文檢索詞為“ectopic gestation”“risk factors”“relevant factor”“intrauterine device”。不同數(shù)據(jù)庫根據(jù)其檢索特點采取高級檢索與檢索詞相互搭配的方式進(jìn)行，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建立至2019 年5 月10 日，僅限中英文語種。收集所有涉及IUD 作為異位妊娠高危因素的隨機(jī)病例對照研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)的異位妊娠婦女；②研究類型為獨立病例對照研究；③影響因素為留置IUD，病例組為異位妊娠婦女，對照組為正常妊娠婦女；④結(jié)局指標(biāo)為留置IUD 的人數(shù)；⑤文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)完整、明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)病例對照研究；②非研究留置IUD 與異位妊娠的關(guān)系。

1.2 數(shù)據(jù)提取

3 名研究者嚴(yán)格依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對納入文獻(xiàn)。意見不一致者討論裁定，然后對納入文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀、提取數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

依據(jù)病例對照研究NOS 評價標(biāo)準(zhǔn)[6]對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括，①研究人群選擇：a.所選擇的病例組為異位妊娠患者的描述是否充分；b.該病例是否有代表性；c.對照組為正常妊娠婦女的選擇方法；d.對正常妊娠婦女的描述是否充分；②病例組與對照組之間的可比性；③暴露：a.暴露于IUD的確定方法；b.是否用相同的方法確定對照組與病例組的暴露；c.是否提及無反應(yīng)率的相關(guān)問題，每一小點對應(yīng)1 分。

1.4 發(fā)表偏倚

以漏斗圖來檢測發(fā)表偏倚，若漏斗圖不對稱，提示納入研究可能存在發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.2 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，按照NOS 評分高低進(jìn)行亞組分析，統(tǒng)計數(shù)據(jù)用相對危險度（RR）表示，計算95%CI。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。P 值和I2值判斷納入研究的異質(zhì)性。當(dāng)P ≥0.10，I2＜50%時，提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。亞組分析或敏感性分析探討異質(zhì)性的來源。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢共1032 篇相關(guān)文獻(xiàn)，包括中文文獻(xiàn)880 篇，英文文獻(xiàn)152 篇。CNKI 285 篇，WanFang 333 篇，VIP 262 篇，PubMed 98 篇，Embase 52 篇，The Cochrane library 2 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)，余743 篇；閱讀文題和摘要，篩選出可能納入的文獻(xiàn)172 篇；進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)19 篇，包括中文文獻(xiàn)17 篇，英文文獻(xiàn)2 篇，發(fā)表時間為2005～2017 年，病例采集最早在1999 年，最晚在2016 年。

2.2 納入研究的基本特征及NOS 評分

研究數(shù)據(jù)匯總后，對照組3863 例，病例組2736 例，文獻(xiàn)的基本信息及NOS 評分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究的基本特征及NOS 評分

2.3 Meta 分析結(jié)果

納入的19 個病例對照研究[7-25]，總體合并后異質(zhì)性I2=94%、P＜0.01，說明總體間存在異質(zhì)性。根據(jù)NOS 評分將其分為2 個亞組，評分≥7 分為高質(zhì)量組（n=10）,評分＜7 分為低質(zhì)量組（n=9），通過對2 個亞組進(jìn)行分析示高質(zhì)量組間異質(zhì)性I2=40%、P＜0.01，提示不存在異質(zhì)性，而低質(zhì)量組之間存在異質(zhì)性。因此，低質(zhì)量文獻(xiàn)是總體間存在異質(zhì)性來源之一，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型?？傮w合并后RR=3.11（P＜0.000 01，95%CI：1.99～4.86），提示病例組發(fā)生異位妊娠的可能性是對照組的3.11 倍，說明IUD 增加異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險，是引起異位妊娠的危險因素之一。見圖1。

2.5 發(fā)表偏倚結(jié)果

結(jié)果顯示，漏斗圖不對稱，且納入的低質(zhì)量文獻(xiàn)研究是導(dǎo)致漏斗圖不對稱的原因之一。見圖2。

圖1 Meta 分析結(jié)果

3 討論

IUD 是我國最普遍的避孕方式之一，大多學(xué)者認(rèn)為IUD 是通過引起宮腔無菌性炎性反應(yīng)，大量白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集改變宮內(nèi)平穩(wěn)環(huán)境，起到避孕效果。但其是否會增加異位妊娠的風(fēng)險，至今仍存在較大爭議。

對于留置IUD 增加異位妊娠發(fā)生的可能機(jī)制，目前存在以下幾種說法：①IUD 在引起宮內(nèi)無菌性炎性反應(yīng)的同時，亦能影響輸卵管纖毛的擺動[25]。夏侯衛(wèi)華等[26]用電鏡觀察IUD 婦女的輸卵管黏膜發(fā)現(xiàn)纖毛細(xì)胞明顯減少，且大量白細(xì)胞浸潤。②IUD 引起的炎性反應(yīng)雖然能吞噬精子，但不能完全阻止卵子與精子在輸卵管內(nèi)受精和植入[9]。③放置IUD 時間選擇欠恰當(dāng)、放置操作不當(dāng)、無菌操作不當(dāng)?shù)热藶橐蛩厝菀滓饳C(jī)械性損傷，發(fā)生帶器感染[12-13]。④IUD 的位置、類型、宮腔深度及子宮畸形等因素均可能增加帶環(huán)妊娠等風(fēng)險[27-29]。

本研究嚴(yán)格按照薈萃分析相關(guān)評價指標(biāo)與方法進(jìn)行，結(jié)果顯示，病例組發(fā)生異位妊娠的可能性是對照組的3.11 倍，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01），說明留置IUD 會導(dǎo)致異位妊娠的發(fā)生，是異位妊娠發(fā)生的一個危險因素。其他研究[15]發(fā)現(xiàn)，放置IUD 后異位妊娠的發(fā)生率為3.8%，且宮外孕的發(fā)生率隨IUD留置時間的延長而增加；吳尚純等[30]研究發(fā)現(xiàn)IUD 防止宮內(nèi)妊娠比預(yù)防異位妊娠更有效，對IUD 使用者可疑妊娠時應(yīng)高度警惕異位妊娠的發(fā)生，結(jié)果均與本研究結(jié)論一致。

圖2 發(fā)表偏倚結(jié)果