陳曉亮 王鐵巖 朱 穎 楊春鴻 陳 靜 張 巖

孤獨(dú)癥是在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，主要表現(xiàn)為興趣及行為異常、語言發(fā)展障礙、人際溝通障礙等方面的廣泛性發(fā)育障礙[1]。近年來的流行病學(xué)顯示，孤獨(dú)癥的發(fā)病率逐年升高，男性發(fā)病率是女性的3～4倍，但在極重度智力低下的患兒中，男女比例相近[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，孤獨(dú)癥主要為腦部異常、遺傳、早期發(fā)育等因素引發(fā)的患兒情感和認(rèn)知上的障礙，但頭部影像學(xué)檢查常無陽性表現(xiàn)，診斷需根據(jù)臨床心理認(rèn)知評分[3]。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種新型無創(chuàng)用于評估孤獨(dú)癥患兒腦功能是否存在異常的檢查方式，自發(fā)活動腦功能圖區(qū)域的異常變化可反應(yīng)孤獨(dú)癥的核心癥狀，可作為評估低齡兒童腦功能發(fā)育的重要方式[4-5]。本研究旨在探析孤獨(dú)癥首次確診兒童的腦自發(fā)活動的低頻振幅分?jǐn)?shù)(fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF)圖和低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)圖的區(qū)域性異常變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

臨床選擇2017年4月至2018年2月在齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院接受診治的40例孤獨(dú)癥患兒，并將其納入觀察組；同期選擇40名體檢健康兒童，并將其納入健康對照組。觀察組中男性27例，女性13例；年齡2～7歲，平均年齡(3.5±0.4)歲；孤獨(dú)癥行為量表(autism behavior checklist，ABC)評分為(80.5±16.5)分，孤獨(dú)癥診斷訪談量表-修訂版(ADI-R)評分為(49.6±8.9)分；發(fā)育商(56.4±13.7)分。健康對照組中男性28例，女性12例；年齡2～6歲，平均年齡(3.4±0.2)歲；發(fā)育商(98.4±20.4)分。兩組研究對象的年齡、性別等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，全部研究對象監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組患兒中符合孤獨(dú)癥行為ABC評分、美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-IV)、ADI-R[3]確診，按照格賽爾發(fā)育量表(Gesell developmental schedules，GDDS)檢測發(fā)育商；②健康對照組中核磁共振檢測顯示腦發(fā)育、腦結(jié)構(gòu)正常，格賽爾發(fā)育量表檢測發(fā)育商均為正常范圍。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組患兒中患有兒童精神分裂癥、特定感受性語言障礙、瑞特(Rett)綜合征、埃斯博格(Heller)綜合征、阿斯伯格(Asperger)綜合征以及核磁共振檢查禁忌證者；②健康對照組中患有腦外傷、精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他慢性病變。

1.3 儀器與藥物

使用3.0T TX型超導(dǎo)磁共振掃描儀(荷蘭PHILIPS公司)，水合氯醛溶液(國藥準(zhǔn)字：H37 022673；青島宇龍海藻有限公司)。

1.4 檢查方法

兩組均在服用0.5 ml/kg水合氯醛鎮(zhèn)靜狀態(tài)下掃描。

(1)顱腦基礎(chǔ)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)掃描。掃描參數(shù)為橫軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion re-covery，F(xiàn)LAIR)序列：①反轉(zhuǎn)時(shí)間(inversion time，TI)2200 ms，回波時(shí)間(echo time，TE)120 ms，重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR)7000 ms；②T2加權(quán)成像(T2weighted image，T2WI)：TE100 ms，TR3000 ms；③T1WI：TI860 ms，TE13 ms，TR2473 ms；④矢狀位T1WI：TI870 ms，TE13 ms，TR2358 ms，視野(field of view，F(xiàn)OV)200 mm×170 mm，矩陣350×220，1 mm層間距，5 mm層厚，排除腦實(shí)質(zhì)病變；⑤矢狀位3D梯度回波T1WI序列解剖像：FOV180 mm×200 mm，矩陣180×180，1.0 mm層厚，反轉(zhuǎn)角12 °，TE3.7 ms，TR8.1 ms；⑥腦內(nèi)血氧水平依賴性(blood oxygenation level dependent，BOLD)技術(shù)圖像得到平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列，矩陣64×64，體素3.44 mm×3.44 mm×3 mm，間隔1 mm，層厚3 mm，層數(shù)33，反轉(zhuǎn)角60°，TE24 ms，TR2000 ms。掃描時(shí)間為3659 s，掃描定位平行前后間線連合。

(2)功能數(shù)據(jù)分析。除去EPI序列的前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)，消除因患兒對環(huán)境不適應(yīng)及開始掃描時(shí)不均勻磁場造成的影響，進(jìn)一步分析其他195個(gè)時(shí)間點(diǎn)，DPARSF軟件分析數(shù)據(jù)，對齊時(shí)間空間、校正頭動，頭動旋轉(zhuǎn)角＜3°，頭動平移＜3 mm，應(yīng)用蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)空間標(biāo)準(zhǔn)處理每個(gè)頭像(3 mm×3 mm重復(fù)采樣)，平滑6 mm高斯核函數(shù)?；隗w素的SPM的形態(tài)測量學(xué)(voxelbased morphometry，VBM)工具分割處理圖像，得到腦實(shí)質(zhì)圖像，0.2閾值完成腦實(shí)質(zhì)蒙片。腦實(shí)質(zhì)蒙片、靜息態(tài)腦功能數(shù)據(jù)后處理軟件REST1.6生成fALFF和ALFF，對全部數(shù)據(jù)予以去線性漂移糾正期生理基線，0.01～0.08 Hz帶通濾波，排除低頻噪聲、高頻心跳呼吸聲，對該頻段上每個(gè)體素的信號震蕩幅度值，得到ALFF圖。ALFF圖值與全部頻段上的信號震蕩幅度值相除，得到fALFF圖值。全腦平均值、fALFF圖值和ALFF圖值相除建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)。

1.5 評價(jià)指標(biāo)

在MNI152T1平均像內(nèi)疊加查看兩組的fALFF和ALFF統(tǒng)計(jì)圖，MNI坐標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)門alarich坐標(biāo)，對Brodmann腦區(qū)的解剖部位進(jìn)行定位。比較兩組的fALFF和ALFF的圖像差別。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組fALFF和ALFF圖值差異比較

觀察組患兒的右側(cè)顳回、顳極中部的ALFF圖值顯著低于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.9085，P＜0.05)；觀察組的左側(cè)顳回、梭狀回枕中回、右側(cè)顳回、右側(cè)顳極中部、顳中以及下回的fALFF圖值顯著低于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=17.1685，t=5.9370，t=6.738，P＜0.05)；觀察組的雙側(cè)小腦內(nèi)側(cè)、小腦蚯部及腦干部的fALFF圖值顯著高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.2935，P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組腦區(qū)不同部位fALFF圖和ALFF圖像比較

觀察組與健康對照組對比，其ALFF圖和fALFF圖像在腦多發(fā)區(qū)域差異顯著。觀察組左側(cè)顳上回與顳上溝、左側(cè)顳頂交界區(qū)(temporal parietal junction，TPJ)、左側(cè)梭狀回以及左側(cè)枕中回ALFF值低于健康對照組；觀察組腦干、小腦蚓部以及雙側(cè)小腦半球內(nèi)側(cè)fALFF值高于健康對照組，見圖1和圖2。

表1 兩組腦區(qū)不同部位fALFF圖值和ALFF圖值的差異比較()

表1 兩組腦區(qū)不同部位fALFF圖值和ALFF圖值的差異比較()

圖1 兩組腦區(qū)不同部位的ALFF值圖像

圖2 兩組腦區(qū)不同部位的fALFF值圖像

3 討論

兒童孤獨(dú)癥又稱自閉癥，是一種廣泛性發(fā)育障礙，可能與先天性腦部異常、染色體缺陷等遺傳影響、病毒感染、血液中毒、孕期出血及早產(chǎn)等因素密切相關(guān)[6-7]。孤獨(dú)癥是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，可能是因外部環(huán)境因素作用于具有孤獨(dú)癥遺傳易感性個(gè)體，引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，出現(xiàn)神經(jīng)生活或神經(jīng)生理的變化，進(jìn)而表現(xiàn)出一系列功能障礙的疾病[8-9]。臨床對于孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行MRI的影像學(xué)檢查無明顯異常，對于孤獨(dú)癥首診患者進(jìn)行fMRI檢查其腦自發(fā)活動ALFF圖異常變化研究已成為醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)研究課題[10-11]。

本研究探析對于孤獨(dú)癥首診患兒進(jìn)行fMRI檢查其fALFF圖和ALFF圖的區(qū)域性異常變化，其結(jié)果顯示：觀察組患兒的右側(cè)顳回及顳極中部的ALFF圖值顯著低于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患兒的左側(cè)顳回、梭狀回枕中回、右側(cè)顳回、右側(cè)顳極中部、顳中以及下回的fALFF圖值顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與周聰?shù)萚12]的研究結(jié)果大體一致。腦神經(jīng)元的自發(fā)活動體現(xiàn)在腦功能靜息態(tài)成像血氧依賴性低頻振蕩信號，研究發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下，fMRI可監(jiān)測出血氧依賴性ALFF信號，同時(shí)可監(jiān)測出強(qiáng)大平穩(wěn)的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接(default mode network，DMN)，fALFF圖為全部帶寬振蕩信號幅度及低頻信號的比值，消除或降低ALFF圖的生理性檢查的噪聲出現(xiàn)的影響[13]；ALFF低頻振幅圖為應(yīng)用均方根計(jì)算，設(shè)定局部神經(jīng)元自發(fā)活動的強(qiáng)度指標(biāo)為低頻段的平均幅度，研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒的腦活動多發(fā)性異常區(qū)域均與社會認(rèn)知功能密切相關(guān)，同時(shí)fALFF圖顯示孤獨(dú)癥患兒存在腦干和小腦的腦活動增加區(qū)域，二者聯(lián)合檢查可清晰反應(yīng)孤獨(dú)癥患兒的腦功能異常部位[14]。孤獨(dú)癥患兒的小腦蚓部、小腦半球存在功能及結(jié)構(gòu)異常發(fā)育，如額葉前部-新小腦環(huán)路功能異常、蚓部和小腦半球浦肯野細(xì)胞功能異常、細(xì)胞缺失、小腦蚓部體積下降等，孤獨(dú)癥伴有結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的小腦雙側(cè)深部核團(tuán)葡萄糖代謝水平顯著升高，與孤獨(dú)癥患兒的語言溝通障礙、刻板性行為等密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒的小腦半球深部、小腦蚓部的fALFF圖值顯著增高，表明fALFF圖值可檢測出孤獨(dú)癥患兒的小腦結(jié)構(gòu)異常，但小腦蚓部發(fā)育不良可在智力發(fā)育低下或精神疾病中出現(xiàn)。腦干是小腦、脊髓及大腦半球相連接的橋梁，負(fù)責(zé)多種調(diào)節(jié)功能。本研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒的腦干fALFF圖值顯著增高，表明孤獨(dú)癥患兒腦干存在異常功能。面部識別是基礎(chǔ)的社會認(rèn)知功能，指導(dǎo)社會交互，處理人臉識別的皮層下神經(jīng)環(huán)路、功能區(qū)產(chǎn)生影響可引發(fā)孤獨(dú)癥患兒的社會功能障礙。徐世琴等[15]研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒的社會認(rèn)知功能障礙特征之一為早期出現(xiàn)人臉識別缺失，包括情緒相關(guān)性面部表情理解異常、眼睛部位注意力降低、面孔識別反轉(zhuǎn)效應(yīng)降低、知覺誠信評價(jià)障礙、人臉記憶功能較差等。識別人臉的主要功能區(qū)域?yàn)樗鬆罨亍１狙芯堪l(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒的左側(cè)梭狀回的fALFF圖和ALFF圖值均下降，表明孤獨(dú)癥患兒的梭狀回識別人臉功能障礙。本研究顯示，孤獨(dú)癥患兒的雙側(cè)顳上溝、顳上回，向雙側(cè)顳頂交界區(qū)域延續(xù)的fALFF圖值和ALFF圖值均下降。有研究[16]指出，孤獨(dú)癥患兒的顳上回皮層小柱出現(xiàn)異常結(jié)構(gòu)。顳上溝、顳上回具有社會認(rèn)知、語言溝通等雙向功能，孤獨(dú)癥的核心癥狀特征為社會認(rèn)知、語言缺失。對自然睡眠狀態(tài)下的嬰幼兒予以語言刺激，發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒的左側(cè)顳上回的偏側(cè)優(yōu)勢缺失、左側(cè)顳上回的興奮性下降，表明顳上回發(fā)育缺失與患兒幼兒期無法形成正常的語言因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒的顳頂交界區(qū)的fALFF圖和ALFF圖值均下降，顳極、顳葉前部均參與了高水平的社會認(rèn)知整合過程，當(dāng)孤獨(dú)癥患兒顳極、顳葉前部出現(xiàn)異常時(shí)，會出現(xiàn)具有心理需求的社會認(rèn)知任務(wù)缺失。同時(shí)顳極、顳頂交界區(qū)及顳上溝后部均為顳頂交匯區(qū)的核心區(qū)域，顳頂交匯區(qū)是評估人心理狀態(tài)的大腦網(wǎng)絡(luò)。

靜息狀態(tài)下的fALFF圖和ALFF圖可發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒的多腦區(qū)功能異常變化，可能與孤獨(dú)癥的核心癥狀密切相關(guān)，可作為評估低齡兒童腦功能發(fā)育的重要方式。