賈世歡 趙蒙蒙 陳斌斌 范長(zhǎng)生 孫利華*

彌漫性大 B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphomas, DLBCL）作為非霍奇金淋巴瘤亞型之一，約占每年診斷非霍奇金淋巴瘤的32.5%[1]，可對(duì)患者生命質(zhì)量和生命健康造成嚴(yán)重威脅。目前，傳統(tǒng)的以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案仍是治療DLBCL的一線方法，但隨著利妥昔單抗（rituximab）的應(yīng)用，DLBCL患者的長(zhǎng)期生存率得到明顯改善，使得DLBCL成為有可能實(shí)現(xiàn)治愈的一種惡性腫瘤。

雖然利妥昔單抗的臨床療效較好，但同時(shí)也會(huì)增加患者的疾病負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)使用美國(guó) Medicare的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)5 484例DLBCL患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示，一線治療利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合CHOP（即RCHOP組）的平均成本為24 431美元，單獨(dú)化療CHOP組為13 230美元，RCHOP組增加了11 201美元[2]。已發(fā)表的針對(duì)DLBCL適應(yīng)證的研究，以CHOP作為對(duì)照組，比較CHOP聯(lián)用利妥昔單抗（RCHOP）的經(jīng)濟(jì)學(xué)，國(guó)外研究結(jié)果均顯示RCHOP組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。2005年法國(guó)基于法國(guó)醫(yī)療服務(wù)費(fèi)用支付方的角度開(kāi)展了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，增量成本-效益比（ICER）結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)CHOP比較，RCHOP組每多獲得1個(gè)質(zhì)量調(diào)整壽命年(QALY），需多花費(fèi)13 170歐元[3]。同年美國(guó)開(kāi)展的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，ICER為19 297美元/QALY，與傳統(tǒng)CHOP比較，RCHOP組每多獲得1個(gè)QALY，需多花費(fèi)19 297美元[4]。基于荷蘭人群的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，60歲以上人群的 ICER為17 933歐元/QALY，60歲以下人群為13 983歐元/QALY[5]。英國(guó)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)CHOP比較，使用RCHOP每多獲得一個(gè)QALYs，英國(guó)60歲以上的DLBCL患者需多花費(fèi)10 540英鎊，而60歲以下的患者只需要花費(fèi)7 485英鎊[6]。與傳統(tǒng)治療方案比較，雖然選用RCHOP治療DLBCL會(huì)增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但由于RCHOP能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間和生存質(zhì)量，且ICER值均在本國(guó)設(shè)定的閾值范圍內(nèi)，所以大部分國(guó)家已將利妥昔單抗（美羅華）納入到本國(guó)醫(yī)保報(bào)銷目錄中[7-8]。

我國(guó)基于60歲以上DLBCL患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，結(jié)果顯示ICER為407 808.50元/QALY，即RCHOP組每多獲得1個(gè)QALY，與CHOP組比較需多花費(fèi)407 808.50元，與我國(guó)支付意愿值比較，RCHOP組不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)[8]。2019年2月，利妥昔單抗（漢利康）被國(guó)家醫(yī)療產(chǎn)品管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，主要用于治療非霍奇金淋巴瘤，其獲批適應(yīng)證之一為DLBCL。HLX01-NHL03是一項(xiàng)3期多中心臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，利妥昔單抗（漢利康）聯(lián)合CHOP方案化療（HCHOP組）與利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合CHOP方案化療（RCHOP組）在治療CD20陽(yáng)性DLBCL初治患者時(shí)，主要療效終點(diǎn)（6周期內(nèi)總緩解率）結(jié)果顯示HCHOP和RCHOP療效等效性成立，1年總生存率、6周內(nèi)完全緩解率、1年無(wú)進(jìn)展生存率等次要療效終點(diǎn)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管利妥昔單抗（漢利康）的臨床效果已被證明，但目前尚無(wú)研究來(lái)評(píng)價(jià)利妥昔單抗（漢利康）聯(lián)合CHOP方案化療（HCHOP）與單獨(dú)使用CHOP方案化療的經(jīng)濟(jì)學(xué)，因此，本研究擬基于中國(guó)成本環(huán)境，對(duì)利妥昔單抗（漢利康）聯(lián)合CHOP化療方案治療DLBCL的成本-效果進(jìn)行分析，為臨床醫(yī)師合理用藥提供依據(jù)，也為醫(yī)保和衛(wèi)生相關(guān)政策制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本研究從支付方角度出發(fā)，成本主要包括直接醫(yī)療成本，不包括直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本，研究對(duì)象為中國(guó) DLBCL患者。對(duì)患者HCHOP組[CHOP方案化療+利妥昔單抗（漢利康）]與CHOP組（CHOP化療方案）進(jìn)行比較。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì)與方法本研究采用轉(zhuǎn)移概率隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)Markov模型來(lái)模擬疾病自然發(fā)展，研究時(shí)間為20年，并運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行Markov模型分析，比較HCHOP組[CHOP方案化療+利妥昔單抗（漢利康）]與CHOP組（CHOP化療方案）的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）和治療成本，并計(jì)算增量成本-效果比（ICER）指標(biāo)。調(diào)整干預(yù)方案中的成本、效用、貼現(xiàn)率等參數(shù)進(jìn)行單因素確定性敏感性分析，通過(guò)蒙特卡羅模擬，重復(fù)抽樣10 000次進(jìn)行概率敏感性分析。成本和收益按年貼現(xiàn)率5%進(jìn)行貼現(xiàn)。

1.2.2 模型結(jié)構(gòu)根據(jù)目前現(xiàn)有的 DLBCL相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)以及真實(shí)世界情況，本研究構(gòu)建了動(dòng)態(tài)Markov模型。該模型包括無(wú)進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）和死亡（death）3個(gè)健康狀態(tài)，模型結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。患者入組時(shí)均在無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，在每個(gè)周期模擬中，患者將存在于某一狀態(tài)中，并接受相關(guān)藥物治療。根據(jù)臨床研究，將模型的循環(huán)周期長(zhǎng)度設(shè)置為0.7個(gè)月（21 d）。為了充分呈現(xiàn)兩種方案的獲益，研究時(shí)間設(shè)為20年，即當(dāng)HCHOP組或CHOP組模擬20年時(shí)，則模型停止模擬。兩種方案的治療路徑參照2016年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和2015版中國(guó)惡性淋巴瘤診療規(guī)范建議。CHOP組無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)使用CHOP方案化療，最多6個(gè)周期，若仍無(wú)進(jìn)展，則不再使用任何藥品直至進(jìn)展；進(jìn)展后，使用 GemOx方案（吉西他濱+奧沙利鉑）進(jìn)行 2個(gè)周期的解救治療后，不再使用任何藥品，直至死亡。HCHOP組無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)使用利妥昔單抗（漢利康）聯(lián)合CHOP方案化療，最多6個(gè)周期，若仍無(wú)進(jìn)展，則不再使用任何藥品直至進(jìn)展；其后路徑與CHOP組完全一致。

圖1 Markov模型結(jié)構(gòu)

1.2.3 人口基礎(chǔ)數(shù)據(jù)如表1所示Markov模型的人口基礎(chǔ)數(shù)據(jù)包括中位患病年齡、平均身高、平均體重、平均體表面積，其中，中位患病年齡來(lái)自GELA LNH-98.5研究，平均身高、體重?cái)?shù)據(jù)來(lái)自《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015年）》。平均體表面積通過(guò)計(jì)算得到，公式為：平均體表面積（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體重（kg）－0.152 9。模型起始隊(duì)列假設(shè)為1 000人。

表1 模型人口基線數(shù)據(jù)

1.2.4 臨床數(shù)據(jù)與概率參數(shù)根據(jù)漢利康Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，HCHOP組和RCHOP組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于研究時(shí)間較短，其1年中位生存期分別為91.80%、92.43%，不利于生存模擬。故本研究 HCHOP組的臨床療效數(shù)據(jù)采用美羅華的臨床療效數(shù)據(jù)。

HCHOP組和CHOP組狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率通過(guò)對(duì)已發(fā)表臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中的生存曲線進(jìn)行擬合外推獲得。GELA LNH-98.5研究追蹤了患者24個(gè)月的生存數(shù)據(jù)，以RCHOP組和CHOP組的總生存期（overall survival，OS）曲線（表示從入組治療到死亡的生存曲線）和無(wú)事件生存期（event-free survival，EFS）曲線（表示從入組治療到進(jìn)展的生存曲線）為基礎(chǔ)，利用生存分析，選用Weibull分布進(jìn)行擬合，計(jì)算得到試驗(yàn)組與對(duì)照組的周期轉(zhuǎn)移概率。Weibull分布下的轉(zhuǎn)移概率計(jì)算公式為 tp(t)=1-exp｛λ(t－u)γ－λtγ｝，其中t為時(shí)間，u為 Markov模型循環(huán)周期，λ和γ為所需估計(jì)的參數(shù)。兩組模擬的生存曲線參數(shù)見(jiàn)表2，兩組實(shí)際的生存曲線和模擬的生存曲線見(jiàn)圖2～5。此外，GELA LNH-98.5研究結(jié)果顯示，RCHOP組和CHOP組從無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)至死亡的比例為6%[9]，故本模型假設(shè)兩組從PFS狀態(tài)轉(zhuǎn)移至死亡的比例為6%。

1.2.5 效用參數(shù)本研究的健康效用數(shù)據(jù)來(lái)源于已發(fā)表的相關(guān)生命質(zhì)量測(cè)量數(shù)據(jù)。一項(xiàng)基于132例65～90歲侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 CHOP與CHOP聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）比較的隨機(jī)多中心研究，采用生命質(zhì)量量表 EuroQol5D、EORTC QLQ-C30 和MFI-20計(jì)算侵襲性NHL的生命質(zhì)量[10]。有研究在Doorduijn等[3]3個(gè)月效用分?jǐn)?shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)GELA LNH—98.5研究中無(wú)進(jìn)展患者和進(jìn)展患者比例進(jìn)行了加權(quán)，計(jì)算得到無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用得分為 0.83，進(jìn)展?fàn)顟B(tài)為 0.39，死亡狀態(tài)效用值設(shè)為0。

1.2.6 成本參數(shù)該模型基于支付方角度，僅考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、傳統(tǒng)化療成本、因住院治療產(chǎn)生的其他成本、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)二線治療成本（解救治療成本）。GELA LNH-98.5試驗(yàn)結(jié)果表明，CHOP組與RCHOP組患者不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故治療不良事件的成本未包括在模型中。

利妥昔單抗（漢利康）采用最新調(diào)整后的價(jià)格，即1 398元（100 mg/10 ml/瓶），推薦劑量為375 mg/m2BSA，假設(shè)藥品不分裝使用，故漢利康周期成本為9 786元。CHOP化療方案中的藥品在臨床中存在多種劑型和規(guī)格，同時(shí)每種規(guī)格由于生產(chǎn)廠家不同其價(jià)格也不盡相同，因此，所有藥物均選取較為常見(jiàn)規(guī)格作為代表品，其價(jià)格來(lái)源于2018年全國(guó)各省市中標(biāo)數(shù)據(jù)。DLBCL患者因住院治療產(chǎn)生的其他治療成本，根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抽樣數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算獲得。進(jìn)展?fàn)顟B(tài)二線治療采用GemOx方案中的吉西他濱和奧沙利鉑的價(jià)格均來(lái)自于2018年下半年各省最新中標(biāo)價(jià)格的均值。見(jiàn)表3。

表2 生存曲線參數(shù)

圖2 HCHOP組的實(shí)際OS生存曲線和模擬OS生存曲線

圖3 HCHOP組的實(shí)際EFS生存曲線和模擬EFS生存曲線

圖4 CHOP組的實(shí)際OS生存曲線和模擬OS生存曲線

圖5 CHOP組的實(shí)際EFS生存曲線和模擬EFS生存曲線

2 結(jié)果

2.1 Markov隊(duì)列分析結(jié)果

隨著時(shí)間推移，兩組死亡患者例數(shù)逐漸增多，HCHOP組1年后的生存率約為96.53%，20年后（374個(gè)循環(huán)周期）的生存率約為 11.13%；CHOP組1年后的生存率約為93.61%，20年后的生存率約為7.27%。見(jiàn)圖6～7。

2.2 基礎(chǔ)分析結(jié)果

在基礎(chǔ)分析中成本及產(chǎn)出按照 5%年貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)，結(jié)果顯示HCHOP組平均治療成本為152 255元，QALYs為4.44年；CHOP組平均治療成本為123 910元，QALYs為3.48年，ICER為29 725元/QALY，低于1倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），具有經(jīng)濟(jì)學(xué)。見(jiàn)表4所示。

2.3 敏感性分析結(jié)果

對(duì)成本參數(shù)漢利康價(jià)格（下調(diào)10%、20%）、化療CHOP成本、其他住院費(fèi)用、二線治療化療成本分別上調(diào)和下調(diào)20%，效用參數(shù)PFS狀態(tài)效用值、PD狀態(tài)效用值分別上調(diào)和下調(diào)15%，臨床效果參數(shù)PFS狀態(tài)死亡比例上調(diào)和下調(diào) 10%，貼現(xiàn)率分別上調(diào)至10%及下調(diào)至0%，進(jìn)行確定性敏感性分析。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，貼現(xiàn)率、漢利康價(jià)格、PFS狀態(tài)效用值、住院費(fèi)用對(duì)最終的ICER值影響較大。見(jiàn)圖8。

表4 基礎(chǔ)分析結(jié)果

此外，根據(jù)蒙特卡羅仿真模擬，重復(fù)抽樣10 000次，分別得到閾值為1倍全國(guó)人均GDP時(shí)概率敏感性分析的散點(diǎn)圖以及成本-效果可接受曲線。見(jiàn)圖9～10。

3 討論

基礎(chǔ)分析結(jié)果表明，HCHOP組與CHOP組比較治療成本多28 346元，但可多獲得0.953 6個(gè)QALY。ICER為39 166元/QALY，獲得一個(gè)QALY需多花29 725元，低于1倍人均GDP，HCHOP組具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

表3 成本參數(shù)

圖6 HCHOP組模擬隊(duì)列分布

圖7 CHOP組模擬隊(duì)列分布

圖8 單因素敏感性分析結(jié)果

圖9 閾值為1倍全國(guó)人均GDP時(shí)蒙特卡羅模擬散點(diǎn)圖

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，貼現(xiàn)率、漢利康價(jià)格、PFS狀態(tài)效用值、住院費(fèi)用對(duì)最終的ICER值影響較大，而二線治療化療成本、PFS狀態(tài)死亡比例、PD狀態(tài)效用值以及CHOP成本對(duì)ICER影響較小。根據(jù)蒙特卡羅仿真模擬，對(duì)臨床數(shù)據(jù)、成本數(shù)據(jù)、效用數(shù)據(jù)進(jìn)行概率敏感性分析，結(jié)果顯示當(dāng)支付意愿為60 000元/QALY時(shí)，HCHOP組具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的概率達(dá)90%。

本研究也存在一定局限性，主要體現(xiàn)在：1）由于漢利康缺少CHOP和HCHOP基于中國(guó)人群的頭對(duì)頭研究證據(jù)，所以采用的是 GELA LNH-98.5這一Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，增加了本研究的不確定性。2）本模型只考慮了直接醫(yī)療成本，對(duì)于直接非醫(yī)療成本，如因?yàn)榫驮\發(fā)生的交通費(fèi)、住宿費(fèi)等，以及間接成本如因DLBCL患者本人及其家人的誤工損失并沒(méi)有納入至模型中。未來(lái)可以開(kāi)展相關(guān)研究來(lái)獲得更詳細(xì)的數(shù)據(jù)，以減少以上偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響。

綜上所述，基于我國(guó)人均GDP水平和治療情景下，利妥昔單抗（漢利康）聯(lián)合CHOP化療方案治療DLBCL與單獨(dú)使用CHOP化療方案治療比較具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在具體決策中需關(guān)注貼現(xiàn)率、住院費(fèi)用、利妥昔單抗（漢利康）成本等變量取值對(duì)結(jié)果的影響。