孔 亮，曹向陽，謝穎瓊，李 薏，張 穎

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是髖關(guān)節(jié)常見疾病，發(fā)病率較高，我國15 歲以上人群中約有812 萬患者，男性發(fā)病率明顯高于女性[1]。臨床表現(xiàn)以髖關(guān)節(jié)疼痛為主，后期患者疼痛逐漸加重，日常生活受到影響，失去獨立活動能力。目前臨床上廣泛采用的最終治療手段為全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA），但人工關(guān)節(jié)壽命有限，特別是對于年輕人或髖關(guān)節(jié)活動較為頻繁的患者，常常面臨翻修問題[2]，而THA 術(shù)后并發(fā)癥，如假體周圍感染問題等，目前亦沒有好的解決方法[3]。如何避免或延遲年輕患者施行THA手術(shù)，成為當今關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域倍受關(guān)注的問題。

目前常用的保髖手術(shù)有單純髓芯減壓以及髓芯減壓聯(lián)合同種異體骨移植、自體骨移植、人工骨材料填充、帶血管骨瓣移植、鉭棒移植、富血小板干細胞以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白植入等。其中多孔鉭棒孔隙率高、彈性模量低、骨誘導性能及組織相容性優(yōu)良，近年來在臨床上獲得廣泛應用[4]。但由于耗材費用相對較高、可能存在排異反應以及金屬磨損顆粒等問題，鉭棒移植術(shù)式也一度受到質(zhì)疑[5]。本研究對髓芯減壓聯(lián)合鉭棒移植和骨移植兩種術(shù)式的療效比較研究進行Meta分析，旨在為手術(shù)策略的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。

1.1.2 研究對象①首次行保髖手術(shù)的ONFH早中期患者；②干預方式為髓芯減壓后行多孔鉭棒移植或骨移植。

1.1.3 干預措施 多孔鉭棒移植組為髓芯減壓后于隧道內(nèi)植入鉭棒，骨移植組為髓芯減壓后于隧道內(nèi)植入腓骨（自體/同種異體）、髂骨（自體）或健康松質(zhì)骨（自體）。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：①術(shù)后Harris 評分；②術(shù)中出血量；③手術(shù)時間。次要結(jié)局指標：①住院時間；②術(shù)后視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分。

1.1.5 排除標準①重復發(fā)表的文獻；②尸體標本試驗；③合并Legg-Calvé-Perthes 或髖臼發(fā)育不良等疾病。

1.2 文獻檢索策略

以Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of ScienceTM、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫為機檢數(shù)據(jù)庫，檢索年限設(shè)定為1997—2018.12，按以下檢索策略進行計算機檢索，然后瀏覽命中文獻的參考條目，避免重要研究文獻的遺漏。

中文檢索詞包括“鉭”、“骨移植”、“股骨頭壞死”、“髓芯減壓”等，英文檢索詞及具體檢索策略以Pubmed為例。

#1 femur head necrosis[MESH Terms]

#2 decompression,surgical[MESH Terms]

#3 tantalum[MESH Terms]

#4 bone transplantation[MESH Terms]

#5#1 AND#2 AND#3 AND#4

1.3 文獻篩選及資料獲取

按照PRISMA流程圖[6]，兩名研究者（第一、二作者）根據(jù)納入排除標準分別進行文獻篩選、質(zhì)量評價以及數(shù)據(jù)提取，然后交叉檢查，意見不一致處移交第三方（通信作者）仲裁。

文獻篩選時首先運用醫(yī)學文獻王（v.5.0.24）導入題錄，剔除重復文獻，瀏覽標題后初步排除與本次研究不相關(guān)的文獻。如果文獻標題所含信息不足以排除，則采用閱讀摘要和全文的方法予以明確；如有必要，則嘗試通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的數(shù)據(jù)信息。最后采用事先設(shè)計的資料提取表格進行記錄。具體內(nèi)容包括：①所納入研究的文獻標題、第一作者、出版時間以及刊發(fā)雜志等；②研究對象的基線特征及干預措施：樣本量、性別、年齡、病程、分型、干預方式、療程、撤出與退出、隨訪等；③偏倚風險評價的相關(guān)要素：是否符合隨機化原則、是否盲法、是否分配隱匿等；④主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由兩名研究者對納入文獻進行偏倚風險評價，并交叉檢查，意見不一致處移交第三方仲裁。隨機對照試驗采用Cochrane圖書館推薦的評估工具評估偏倚風險，隊列研究采用Newcastle-Ottawa量表評估[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用R軟件（x64 v3.5.2）對所納入研究的數(shù)據(jù)資料進行Meta分析。若數(shù)據(jù)為計數(shù)資料，則采用相對危險度（relative risk，RR）或比率比（odds ratio，OR）為合并統(tǒng)計量；若數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量資料，則采用均數(shù)差（mean difference，MD）進行Meta分析并給出95%CI估計。當異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＞0.10、I2≤50%時，選擇固定效應模型分析；當P≤0.1或I2＞50%時，則選擇隨機效應模型分析，并進行敏感性分析；若異質(zhì)性過大，無分析意義，則僅行描述性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。當納入文獻數(shù)量超過10 時，應用倒漏斗圖以及Egger's 檢驗方法來評估納入研究的發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

中英文數(shù)據(jù)庫初檢共獲得相關(guān)文獻1336篇，閱讀參考文獻追溯得到相關(guān)文獻1篇，經(jīng)過篩選、評估、核對，最后納入Meta分析的研究共計17項[8-24]（圖1），包括9 項RCT、4 項回顧性隊列研究（retrospective cohort study，RCS）和4 項前瞻性隊列研究（prospective cohort study，PCS），共932 例（1011 髖）患者，其中鉭棒移植組476 例（517 髖），骨移植組456例（494髖）。

2.2 納入研究的基線特征（表1）

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中出血量 共8 項研究[9-11,17,19,21-23]報道了術(shù)中出血量，共計516例患者。各研究間有較大統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01，I2=95%），選擇隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，鉭棒移植組的術(shù)中出血量低于骨移植組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-22.24，95%CI（-30.46，-14.02），P＜0.05]，見圖2。

圖1 PRISMA檢索流程圖

2.3.2 手術(shù)時間5項研究[8-11,13]報道了手術(shù)時間，共計322 例患者。各研究間有較大統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01，I2= 77%），選擇隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，鉭棒移植組的手術(shù)時間低于骨移植組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-13.67，95%CI（-17.22，-10.12），P＜0.05]，見圖3。

2.3.3 住院時間 9 項研究[8-11,13,19,21-23]報道了住院時間，共計560例患者。各研究間有較大統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01，I2=97%），選擇隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，鉭棒移植組住院時間短于骨移植組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.53，95%CI（-3.37，-1.69），P＜0.05]，見圖4。

2.3.4 術(shù)后隨訪Harris 評分 所有研究均報道了術(shù)后隨訪Harris評分，共計932例患者。各研究間有較大統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01，I2= 97%），選擇隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，鉭棒移植組術(shù)后隨訪Harris 評分高于骨移植組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義[MD= 7.49，95%CI（5.16，9.82），P＜0.05]，見圖5。

表1 納入研究的基線特征

圖2 兩組患者術(shù)中出血量比較的Meta分析

圖3 兩組患者手術(shù)時間比較的Meta分析

圖4 兩組患者住院時間比較的Meta分析

2.3.5 術(shù)后隨訪VAS評分3項研究[18,22-23]報道了術(shù)后隨訪VAS 評分，共計208 例。各研究間有較大統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01，I2=100%），選擇隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，鉭棒移植組術(shù)后隨訪VAS 評分與骨移植組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.92，95%CI（-2.02，0.18），P＞0.05]，見圖6。

2.4 敏感性分析

對術(shù)中出血量、手術(shù)時間、住院時間、術(shù)后隨訪Harris評分及VAS評分等各觀察指標進行敏感性分析，逐次剔除單個研究后效應量合并結(jié)果未發(fā)生較大變化，提示敏感性較低，結(jié)果較為穩(wěn)健（圖7～圖11）。

2.5 發(fā)表偏倚

通過制作漏斗圖檢查發(fā)表偏倚情況，發(fā)現(xiàn)散落點對稱情況一般（圖12），進一步借助Egger's檢驗定量驗證偏倚情況，檢驗結(jié)果t=0.348，df=15，P=0.733，差異無統(tǒng)計學意義，提示發(fā)表偏倚水平較低。

3 討論

3.1 ONFH保髖手術(shù)

圖5 兩組患者術(shù)后隨訪Harris評分比較的Meta分析

圖6 兩組患者術(shù)后隨訪視覺模擬量表評分比較的Meta分析

圖7 兩組患者術(shù)中出血量敏感性分析

圖8 兩組患者手術(shù)時間敏感性分析

圖9 兩組患者住院時間敏感性分析

圖10 兩組患者術(shù)后隨訪Harris評分敏感性分析

圖11 兩組患者術(shù)后隨訪視覺模擬量表評分敏感性分析

圖12 兩組患者術(shù)后隨訪漏斗圖

目前臨床上常以股骨頭表面是否圓整、有無塌陷作為是否采取保髖手術(shù)的評判標準之一，塌陷前期及之后半年是保髖手術(shù)治療的最佳時期[24-25]。保髖手術(shù)主要有髖關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)、介入手術(shù)、髓芯減壓術(shù)等，其中髓芯減壓聯(lián)合骨移植或鉭棒移植術(shù)式近年受到普遍關(guān)注，其優(yōu)勢在于不僅能夠最大限度地保護股骨頭原有血液循環(huán)，而且還能提供力學支撐，預防關(guān)節(jié)軟骨塌陷，延緩髖關(guān)節(jié)置換時間[23]。

由于移植骨中成骨細胞較多，在隧道內(nèi)可爬行生長，促進骨再生，利于ONFH保髖患者術(shù)后股骨頭修復，因此臨床上常采用自體髂骨、腓骨移植，但取骨區(qū)腓總神經(jīng)麻痹、踝關(guān)節(jié)疼痛等并發(fā)癥較為常見。同種異體骨移植則存在排斥反應[18]，異體髂骨的強度及彈性模量亦不能完全滿足股骨頭承重區(qū)的要求，支撐力量有限。

多孔鉭棒采用的是以碳纖維網(wǎng)為支撐骨架、外表噴涂鉭金屬的新型復合材料，彈性模量與腓骨相當，具有良好的承重能力，多重十二面體的空間結(jié)構(gòu)造就了其98%的孔隙率，為成骨細胞和血管的爬行生長提供了良好條件[26-27]。此外，鉭金屬具有高耐腐蝕和低離子釋放的特性，碳骨架外噴涂鉭金屬相比于鈷鉻合金、鈦合金也更加安全[28]，本次系統(tǒng)評價中未有鉭金屬磨損顆粒引起相關(guān)并發(fā)癥的研究報道。但有學者指出，鉭棒移植后保髖失敗的患者在行THA 手術(shù)時，需先將鉭棒鋸斷，再用骨水泥鏟小心處理鉭棒尾部，操作過程過于繁瑣[18]。因此，髓芯減壓后采用生物骨原料還是人工合成鉭金屬來作為股骨頭支撐結(jié)構(gòu)，仍是目前臨床上熱議的話題，多維度地量化二者的治療效果有利于作出合理的選擇。

3.2 Meta分析結(jié)果

3.2.1 術(shù)中出血量、手術(shù)時間和住院時間 傳統(tǒng)骨移植若從自體取材勢必增加手術(shù)步驟、延長手術(shù)時間并加重手術(shù)創(chuàng)傷，而異體骨移植則有免疫排異反應等不良危害；鉭棒為人工材料，但排異反應低，避免了自體取材的二次創(chuàng)傷，有利于患者的快速康復。本次Meta 分析共8 項研究[9-11,17,19,21-23]報道了術(shù)中出血量，5項研究[8-11,13]報道了手術(shù)時間，9項研究[8-11,13,19,21-23]報道了住院時間，各項研究薈萃后均獲得肯定結(jié)果，佐證了鉭棒在縮短手術(shù)時間、減少手術(shù)創(chuàng)傷和促進患者術(shù)后康復方面具有的先天優(yōu)勢。

3.2.2 術(shù)后隨訪Harris評分 據(jù)張穎等[18]報道，保髖手術(shù)僅能延緩ONFH的進展，并不能完全治愈，患者Harris 評分在隨訪1～2 年時上升至最高，隨后逐漸下降。本次納入的研究中僅有6 篇明確報告Harris 評分的判定時間[14,16,18-19,22-23]，隨訪時間跨度6～24 個月，這將導致Meta 分析偏倚增加。但根據(jù)Harris 評分的Meta 分析及敏感性分析來看，整體結(jié)果較為穩(wěn)健，多孔鉭棒移植在恢復髖關(guān)節(jié)功能方面具有更優(yōu)異的表現(xiàn)。

3.2.3 術(shù)后隨訪VAS評分 納入研究中僅有3篇報告[18,22-23]，評測時間分別為6、12、24 個月。在強廷會等[22]和張穎等[18]的研究中，鉭棒組和腓骨移植組術(shù)后6 個月VAS 評分具有統(tǒng)計學差異，而在鐘貴華[23]和張穎等[18]的研究中，12、24個月VAS評分無顯著性差異。提示隨訪早期鉭棒移植的疼痛緩解效果可能優(yōu)于骨移植，而在中遠期隨訪中患者疼痛程度較低，差異較小。但本次VAS 評分納入研究僅有3項，風險偏倚較大，需后續(xù)更多臨床證據(jù)予以支持。

3.3 局限性

①納入的17項研究中，僅9篇為RCT，其余為隊列研究，高質(zhì)量研究較少，可能會影響結(jié)果的準確性；②病例基線數(shù)據(jù)記錄不完全，手術(shù)器械廠家未明確，不能進行亞組分析，無法排除相關(guān)偏倚；③各項研究隨訪周期不一，導致術(shù)后Harris評分和VAS 評分存在較大異質(zhì)性。④納入研究中有9 篇采用自體骨移植[8-12,15,19,22-23]，但各項研究均未說明截取骨的過程是由操作熟練的主刀醫(yī)師完成，還是由助手完成，兩種情況可能造成手術(shù)時間及出血量差異較大。⑤現(xiàn)有報道的臨床試驗中很少對術(shù)前患者的疾病分期進行區(qū)分統(tǒng)計，納入研究中11項[9,12,14-18,20,22-24]報告了術(shù)前疾病分期，其中4項[9,11-12,16]包含ARCOⅠ～Ⅲ期，1 項僅納入ARCOⅡ期，其余為ARCOⅠ～Ⅱ期。術(shù)前疾病的進展情況通常與手術(shù)療效緊密相關(guān)[14]，各項研究納入標準的不同勢必會造成一定程度的偏倚。此外，目前應用最為廣泛的Ficat 分期、Steinberg 分期和ARCO 分期均存在觀察者間信度和觀察者內(nèi)部信度較低的問題[29-31]，導致各項研究試驗對象基線特征的實際差異較大，而信度表現(xiàn)較好的JIC分期在國內(nèi)臨床試驗中還未得到廣泛應用，這些因素都可能導致研究結(jié)果的偏倚。⑥目前尚未有對術(shù)后并發(fā)癥進行對比的大樣本多中心研究，無法確定鉭棒在臨床上是否具有更高的安全性。

總之，相較于骨移植，多孔鉭棒移植手術(shù)流程更簡便，縮短了手術(shù)時間和住院時間，減少了術(shù)中出血量，術(shù)后Harris評分也獲得更好恢復。但受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，本次Meta分析質(zhì)量欠佳，可能產(chǎn)生較大偏倚，未來需要開展大樣本、多中心的RCT 研究，為保髖手術(shù)的術(shù)式選擇提供更好的循證醫(yī)學證據(jù)。