陳苑， 張怡， 張敏， 惲文偉**

(1.南京醫(yī)科大學(xué)， 江蘇 南京 211166； 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 江蘇 常州 213003)

腦卒中是一種急性腦血管疾病，是由于供應(yīng)腦組織的血管突然破裂或阻塞所致的局部血液循環(huán)障礙，腦卒中患者局部腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧及壞死，最終導(dǎo)致腦組織功能受損[1]。腦卒中病因復(fù)雜，有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中與患者血管因素、性別、年齡及不良生活方式等有關(guān)，臨床表現(xiàn)為肢體麻木無力、口齒不清、共濟(jì)失調(diào)甚至意識(shí)障礙等，是目前導(dǎo)致人類死亡的第2大因素，在我國則已經(jīng)超越心臟疾病和腫瘤，成為國民死亡的第1位原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-4]。在我國，卒中患者中70%以上為缺血性腦卒中[5]，如何通過積極的治療，減少卒中患者的死亡率及殘疾率是目前臨床工作的重點(diǎn)。阿替普酶是目前美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的唯一的用于靜脈溶栓的治療藥物，該藥能夠使閉塞血管盡早再通[6]，現(xiàn)已經(jīng)廣泛用于急性心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓及急性缺血性腦卒中患者治療，但阿替普酶溶栓治療后對(duì)患者凝血功能、血液流變學(xué)指標(biāo)影響的研究較少。本文采用阿替普酶對(duì)40例缺血性腦卒中患者進(jìn)行溶栓治療，觀察治療后患者的凝血功能及血液流變指標(biāo)的變化，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年4月-2018年7月治療的腦卒中患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者的診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》標(biāo)準(zhǔn)[1]，CT或MRI檢查均未見顱內(nèi)出血；(2)發(fā)病時(shí)間<4.5 h，且患者均未見早期大面積梗死；(3)符合阿替普酶溶栓治療適應(yīng)證，且發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分≥4分；(4)患者或家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作及無癥狀性腦梗死者；(2)合并精神異常、認(rèn)知功能障礙或伴有嚴(yán)重昏迷者；(3)心源性栓塞患者；(4)頭顱CT上低密度影或腦溝消失范圍超過大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域1/3的患者；(5)近3個(gè)月內(nèi)有卒中史，或既往有腦出血病史，3周內(nèi)有胃腸道或泌尿道出血患者；(6)2周內(nèi)接受過大型手術(shù)或1周內(nèi)有過動(dòng)脈穿刺患者；(7)有活動(dòng)性出血，近期口服抗凝藥物且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.70，或48 h內(nèi)接受肝素抗凝治療者；(8)血糖<2.8 mmol/L，或>22.2 mmol/L的患者；(9)嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙者或嚴(yán)重的糖尿病患者[7]。根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組(n=40，常規(guī)治療)和觀察組(n=40，常規(guī)治療聯(lián)合阿替普酶治療)。對(duì)照組男23例、女17例，年齡(52～87)歲、平均(67.84±5.71)歲，治療前NIHSS評(píng)分(4～22)分、平均(10.03±5.08)分，基礎(chǔ)疾病為高血壓18例、糖尿病14例及高血脂8例；觀察組男21例、女19例，年齡(51～89)歲、平均(68.08±5.76)歲，治療前NIHSS評(píng)分(4～22)分、平均(10.07±5.13)分，基礎(chǔ)疾病為高血壓19例、糖尿病13例及高血脂10例。2組患者年齡、基礎(chǔ)疾病、NIHSS評(píng)分等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后均給予吸氧、臥床休息，加強(qiáng)危險(xiǎn)因素控制，降脂、穩(wěn)定斑塊、清除氧自由基、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及改善循環(huán)治療。對(duì)照組患者僅給予拜阿司匹林抗血小板聚集治療，患者首劑口服拜阿司匹林(國藥準(zhǔn)字J20080078)0.3 g，第2天開始改為0.1 g/d，長(zhǎng)期口服[8]。觀察組患者先給予阿替普酶溶栓治療，給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰大藥廠，國藥準(zhǔn)字S20110052)按照0.9 mg/kg劑量進(jìn)行治療，最大藥物劑量不宜超過90 mg；首次給予總劑量的10.0%，在注射器內(nèi)混合均勻后緩慢推注，推注時(shí)間>1 min，然后將剩余的90.0%阿替普酶以微量泵泵入，1 h內(nèi)輸注完畢。溶栓完畢后24 h復(fù)查頭部CT無出血，再給予拜阿司匹林0.1 g/d，長(zhǎng)期口服。2組均于開始治療后的第10天評(píng)估患者效果。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前及治療第10天時(shí)，抽取患者空腹靜脈血3 mL，枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min離心20 min分離血漿，參考文獻(xiàn)[8]測(cè)定纖維蛋白原(FIB)、凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)及血小板(PLT)水平；參考文獻(xiàn)[9]測(cè)定血漿比黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血細(xì)胞容積；比較2組患者治療第10天時(shí)腦出血、牙齦出血、皮疹或過敏、肝腎功能異常及血尿等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PT、APTT、FIB及PLT

治療前，2組患者PT、APTT、FIB及PLT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第10天時(shí)，2組患者PT、APTT較治療前延長(zhǎng)，F(xiàn)IB 及PLT較治療前降低，觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前及治療第10天時(shí)2組患者PT、APTT、FIB及Tab.1 The effect of alteplase on some blood coagulation-associated biochemical indicators

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對(duì)照組治療第10天時(shí)比較，P<0.05。

2.2 血漿比黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血細(xì)胞容積

2組治療前血漿比黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血細(xì)胞容積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第10天時(shí)，2組患者血漿比黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血細(xì)胞容積均低于治療前，觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血漿比黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血細(xì)胞容積Tab.2 The effect of alteplase on some blood-associated biochemical indicators

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對(duì)照組治療第10天時(shí)比較，P<0.05。

2.3 并發(fā)癥

治療第10天時(shí)，2組患者腦出血、牙齦出血、皮疹或過敏、肝腎功能異常及血尿發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較Tab.3 The effect of alteplase on complication incidence

3 討論

缺血性腦卒中是由于動(dòng)脈粥樣硬化等原因引起的血管狹窄、閉塞或局部血栓形成，從而出現(xiàn)局部腦組織細(xì)胞發(fā)生缺氧、缺血而壞死。急性腦梗死病灶由缺血核心區(qū)及其周圍缺血半暗帶組成，一旦發(fā)病后容易引起核心區(qū)腦細(xì)胞壞死，而半暗帶部分細(xì)胞則發(fā)生可逆的缺血損傷；隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，缺血半暗帶細(xì)胞得不到足夠的供血供氧，則會(huì)逐漸死亡最終導(dǎo)致缺血核心區(qū)擴(kuò)大，從而出現(xiàn)更為嚴(yán)重的功能缺損。目前，臨床上對(duì)于腦卒中以抗凝或抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、血壓控制、脫水降顱內(nèi)壓及營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞治療為主[8]，該方法雖然能延緩患者病情發(fā)展，但是遠(yuǎn)期預(yù)后較差，死亡率較高。凝血過程是相關(guān)蛋白質(zhì)有限分解過程，PLT聚集在破損的血管內(nèi)皮細(xì)胞附近，內(nèi)外源凝血系統(tǒng)激活，纖維蛋白原在凝血活酶的作用下變?yōu)槔w維蛋白單體，同時(shí)凝血活酶將因子激活為因子a；在因子a作用下，纖維蛋白單體聚合纖維蛋白多聚體，從而形成血栓。而纖溶過程則是纖溶酶原在激活物(t-PA、u-PA、FⅫa、激肽釋放酶、凝血酶等)的作用下變成為纖溶酶，纖溶酶將纖維蛋白或纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白降解物，從而導(dǎo)致血栓溶解[8]。在缺血性腦卒中患者體內(nèi)，其凝血功能出現(xiàn)異常，凝血物質(zhì)異常釋放導(dǎo)致了血栓形成，阿替普酶是針對(duì)纖維蛋白特異性較強(qiáng)的溶栓制劑，可以激活纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，從而破壞血栓中的纖維蛋白網(wǎng)架，發(fā)揮良好的溶栓作用[10-11]。本研究中，觀察組治療第10天時(shí)，血漿PT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，F(xiàn)IB及PLT水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說明阿替普酶溶栓用于腦卒中患者，有助于改善患者凝血因子水平，利于患者恢復(fù)。1996年美國NINDS試驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)于有選擇的發(fā)病3 h以內(nèi)的急性腦梗死患者予以阿替普酶靜脈溶栓治療可以有效地減少患者的殘疾，改善預(yù)后；而ECASS試驗(yàn)則提示，發(fā)病3～4.5 h的急性缺血性腦卒中患者通過靜脈溶栓治療，癥狀也能得到很好的緩解，獲得良好的預(yù)后。近年以來越來越多的相關(guān)研究也表明對(duì)于不同時(shí)間窗的早期腦卒中患者，如果符合阿替普酶溶栓治療指征，應(yīng)該積極予以溶栓治療，且越早使用越可以得到良好的預(yù)后[12-14]。

缺血性腦卒中的發(fā)生能引起神經(jīng)損傷，水腫的腦細(xì)胞可壓迫周圍正常組織，使其進(jìn)一步破壞，導(dǎo)致神經(jīng)組織傳導(dǎo)通路受到壓迫、中斷，臨床表現(xiàn)為偏癱、失語等神經(jīng)功能受損表現(xiàn)；同時(shí)，由于腦組織發(fā)生缺氧缺血，能引起血腦屏障破壞，釋放更多的自由基、炎性因子，產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體電解質(zhì)、酸堿失衡，引起血糖代謝、調(diào)節(jié)因子分泌異常，從而影響機(jī)體血液流變學(xué)指標(biāo)。阿替普酶能選擇性地與纖溶酶原結(jié)合，激活纖溶系統(tǒng)，溶解血管中纖維蛋白聚合體形成的血栓，降低血液黏稠程度并減少了血小板聚集，從而促進(jìn)血管再通，有助于改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)[15-16]。本研究中，觀察組治療第10天時(shí)，患者血漿比黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞容積均低于對(duì)照組(P<0.05)，說明阿替普酶用于腦卒中患者中有助于改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)。臨床研究表明，阿替普酶用于腦卒中患者中具有較強(qiáng)的特異性，對(duì)于纖溶酶親和力較好，避免患者治療過程中全身纖溶，對(duì)凝血系統(tǒng)影響較小，安全性較高，有助于提高患者耐受性。組織纖溶酶原激活物(t-PA)作為存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他組織器官的絲氨酸蛋白酶，是一種特異性纖溶酶原激活劑，理論上不引起全身纖溶亢進(jìn)，阿替普酶作為通過DNA重組手段在體外獲得的組織纖溶酶原激活物，其藥理性質(zhì)沒有明顯變化[17]。其較為常見的不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)、出血(顱內(nèi)出血或其他部位出血)、血栓栓塞性事件、癲癇等[18-19]。本研究中，觀察組與對(duì)照組治療期間腦出血、牙齦出血、皮疹或過敏、肝腎功能異常及血尿發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，相關(guān)研究也表明阿替普酶溶栓后癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率波動(dòng)在1.7%～8.8%[20]，而過敏反應(yīng)約在0.89%～5.88%，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，說明阿替普酶用于缺血性腦卒中患者中安全性較高，總體安全系數(shù)較高[21-23]。但也有臨床研究提示阿替普酶溶栓治療時(shí)必須注意治療時(shí)間窗[24-25]，加強(qiáng)患者治療后頭顱CT復(fù)查，對(duì)于出現(xiàn)異常者及時(shí)調(diào)整方案，使得患者的治療更具科學(xué)性。

綜上所述，將阿替普酶溶栓用于腦卒中患者有助于改善患者凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)，并發(fā)癥發(fā)生率較低，值得推廣應(yīng)用。