劉文生，許文彥，吉順榮，倪泉興，虞先濬，徐曉武

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院，復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海，200032)

胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)是胰腺腫瘤中少見的類型，占胰腺腫瘤的1%～2%，發(fā)病率約1/1 000 000[1]。根據(jù)患者有無癥狀及體內內分泌激素水平的變化，pNET可分為功能性與非功能性，非功能性占60%～90%。隨著對pNET認識的深入、影像技術的廣泛應用及臨床病理技術的進步，pNET發(fā)病率逐年增高。大部分pNET是散發(fā)，但也有約10%的病例為遺傳性，如多發(fā)性內分泌腫瘤1型綜合征、VHL綜合征、結節(jié)性硬化癥及多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等。pNET是一種異質性腫瘤，具有從惰性緩慢發(fā)展、低度惡性到高轉移性等明顯惡性的一系列生物學行為，而手術切除是pNET主要的、最有效的治療方法，徹底的手術切除在pNET治療中發(fā)揮至關重要的作用[2]。隨著微創(chuàng)技術的進步，胰腺外科領域的腹腔鏡手術開展越來越廣泛。腹腔鏡胰體尾切除術治療胰腺體尾部良性腫瘤已成為越來越多胰腺外科醫(yī)生的選擇。但腹腔鏡胰體尾切除術治療pNET尚存有爭議。本研究擬通過回顧性分析本中心腹腔鏡手術治療胰體尾神經(jīng)內分泌腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，并按腫瘤大小匹配(1∶2)胰體尾神經(jīng)內分泌腫瘤行開放胰體尾切除術的患者資料進行對比分析，以期評價腹腔鏡胰體尾切除術治療胰體尾神經(jīng)內分泌腫瘤的可行性、安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年8月至2019年6月我科收治156例胰體尾神經(jīng)內分泌腫瘤患者，其中腹腔鏡手術20例，男9例，女11例，22～68歲，平均(51.0±8.9)歲。根據(jù)腫瘤大小(2～4 cm、>4 cm)按1：2匹配開放胰體尾切除術的患者40例，其中男16例，女24例，18～71歲，平均(53.0±7.7)歲。兩組患者一般情況如年齡、性別比例、BMI、術前ASA分級、腫瘤大小等差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。術前通過臨床表現(xiàn)及影像學檢查診斷為pNET，根據(jù)腹部B超、超聲內鏡、增強CT及增強MRI等輔助檢查明確腫瘤定位診斷；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、血清學檢查、生長抑素受體顯像等明確腫瘤定性診斷；術后病理診斷均證實術前臨床診斷。腹腔鏡組18例為無功能性神經(jīng)內分泌腫瘤，2例為功能性神經(jīng)內分泌腫瘤。開放組32例為無功能性神經(jīng)內分泌腫瘤，8例為功能性神經(jīng)內分泌腫瘤；腫瘤均位于胰體尾部。本研究獲得復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準，患者均簽署知情同意書。根據(jù)2014年中華醫(yī)學會腫瘤學分會胰腺癌學組《胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤診治專家共識》，對于直徑>2 cm或有惡性可能的患者行R0切除及淋巴結清掃，因此本研究納入病例均行胰體尾聯(lián)合脾切除術，同時行區(qū)域淋巴結清掃。

組別例數(shù)(n)性別(n)男女年齡(歲)BMI(kg/m2)ASA分級(n)Ⅰ級Ⅱ級腫瘤大小(cm)腫瘤分化(n)G1G2G3陽性淋巴結(n)陽性切緣(n)開放組40162453.0±7.723.99±3.023642.94±1.822217180腹腔鏡組2091151.0±8.924.64±2.851733.01±1.77137030t/χ2值0.1370.9000.8010.0200.1420.9160.014-P值0.7110.3720.4270.8870.8880.6330.906-

1.2 手術方法 腹腔鏡組：患者取頭高腳低位，行脾切除時左側抬高30°，5孔法施術，臍下做弧形小切口，穿刺建立氣腹，置入腹腔鏡，分別于左、右腋前線肋緣下3 cm處及左、右腹直肌外緣臍上2 cm處穿刺Trocar，根據(jù)患者性別、身高、體型等穿刺點可適當調整，以便手術操作。用超聲刀切開胃結腸韌帶，顯露胰體尾部，確定病變位置、大小及周圍情況(圖1)。游離胰腺下緣，顯露腸系膜上靜脈、脾靜脈及門靜脈(圖2)。于胰腺上緣游離脾動脈起始部，貫通胰頸后隧道(圖3)。于胰頸或擬定胰腺切斷線處用Endo-GIA切斷胰腺。4號絲線結扎脾動脈，同時用Hem-o-lok夾閉，切斷脾動脈；脾靜脈在斷胰腺時與胰腺實質一并切斷或單獨處理(圖4)。將胰體尾部自右向左分離切除，切斷脾膈韌帶、脾腎韌帶及脾結腸韌帶，將脾臟一并分離切除。標本經(jīng)臍周小切口取出，如女性患者有剖宮產(chǎn)史或婦科手術切口，可經(jīng)原手術切口取出。從美觀及隱蔽切口考慮，年輕女性患者也可考慮經(jīng)下腹部切口取出標本。胰腺斷面根據(jù)Endo-GIA閉合滿意程度可用4-0 Prolene縫合加固，預防胰瘺，術區(qū)常規(guī)放置引流。開腹組：手術流程與腹腔鏡組基本相同。

圖1 探查確定病變位置 圖2 游離胰腺下緣

圖3 貫通胰頸后隧道 圖4 處理脾靜脈后

1.3 觀察指標 統(tǒng)計分析兩組手術時間、出血量、術后胃腸功能恢復時間、術后進食/水時間、術后疼痛情況、引流管拔除時間、住院時間及術后并發(fā)癥如胰瘺、出血、再入院/手術等情況。神經(jīng)內分泌腫瘤分級根據(jù)2010 WHO分類標準進行。術后胰瘺根據(jù)國際胰瘺研究組分類標準進行判斷。術后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo分類標準進行判斷。嚴重并發(fā)癥為Clavien-Dindo Ⅲ級或更高級別并發(fā)癥。R0切緣定義為手術標本切緣無腫瘤殘余。術后住院時間為手術日期至出院日期。再入院為出院30天內再次入院治療。

2 結 果

開放組與腹腔鏡組手術時間分別為(168.3±22.9)min與(158.7±21.8)min，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。腹腔鏡組出血量、術后疼痛評分、術后住院時間、術后首次排氣時間、開放飲食時間、下床活動時間及引流管拔除時間優(yōu)于開放組(P<0.05)。見表2。開放組與腹腔鏡組腫瘤直徑分別為(3.01±1.77)cm與(2.94±1.82)cm；開放組患者腫瘤分級G122例，G217例，G31例，腹腔鏡組腫瘤分級G113例，G27例，G30例。切緣均為陰性。兩組總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；開放組與腹腔鏡組B級及以上胰瘺率均為10%；開放組發(fā)生術后出血2例，腹腔積液5例，腹腔膿腫1例，腹腔鏡組發(fā)生腹腔積液2例。開放組腹腔膿腫患者再次入院，行膿腫積液引流后出院；腹腔鏡組無再入院及再手術病例。見表3。

組別手術時間(min)術中出血量(mL)術后進食時間(h)排氣時間(h)下床活動時間(d)引流管拔除時間(d)疼痛評分(分)術后住院時間(d)開放組168.3±22.9172.2±12.119.1±4.255.2±12.13.3±1.67.5±1.82.6±1.39.5±1.4腹腔鏡組158.7±21.866.7±10.216.8±3.243.7±10.21.5±1.25.6±2.11.8±1.48.3±1.6t值1.55533.4632.1533.6484.4383.6452.1902.984P值0.125<0.0010.0355<0.001<0.001<0.0010.0330.004

表3 兩組患者術后并發(fā)癥情況的比較[(n(%)]

組別胰瘺生化漏B級C級臨床相關術后胰瘺出血腹腔積液腹腔膿腫再入院并發(fā)癥總發(fā)生率開放組5(12.5)3(7.5)1(2.5)4(10.0)2(5.0)5(12.5)1(2.5)1(2.5)22(55.0)腹腔鏡組3(15.0)2(10.0)01(5.0)02(10.0)008(40.0)χ2值0.6730.02730.06470.02020.1270.1271.200P值0.8790.8690.7990.8870.7210.7210.273

3 討 論

pNET分為功能型與無功能型兩類，無功能型占多數(shù)；功能型pNET主要因頑固性低血糖、水樣腹瀉等癥狀就診，診斷相對容易；無功能型多有腹痛、腹脹、腰酸等非特異臨床癥狀，部分患者體檢時發(fā)現(xiàn)。手術切除是治療pNET最有效的方法；即使無法行根治性手術，姑息手術也能明顯緩解患者的臨床癥狀，甚至延長生存時間。腹腔鏡技術在胰腺外科中的應用越來越廣泛，而且越來越多的研究對腹腔鏡手術與開腹手術的安全性與可行性進行了對比分析[3-4]。pNET多無明顯的局部侵犯，這為腹腔鏡手術的開展提供了客觀條件。Gagner于1996年首先成功施行腹腔鏡手術治療胰島細胞瘤，此后腹腔鏡手術治療單發(fā)、良性胰島細胞瘤的可行性被證實[5-7]。

傳統(tǒng)開腹胰腺手術意味著較大的創(chuàng)傷、較長的恢復時間，腹腔鏡手術不僅能盡量多地保留胰腺內、外分泌功能，提高患者的生活質量，而且具有創(chuàng)傷小、康復快等優(yōu)點，受到了外科醫(yī)生與患者的青睞。1999年比利時醫(yī)生Van Nieuwenhove等[8]首次報道了腹腔鏡手術治療pNET，此后多項研究結果顯示，腹腔鏡手術治療pNET安全、可行，患者術后康復快[9-10]。本研究結果顯示，兩組腫瘤大小差異無統(tǒng)計學意義，表明腫瘤大小已不再是評價能否行腹腔鏡手術的主要影響因素，對于胰體尾部較大的pNET，目前的腹腔鏡技術也可順利完成。術后病理報告示，兩組腫瘤分級、局部淋巴結轉移情況、切緣情況差異無統(tǒng)計學意義，表明對于pNET無明顯周圍侵犯的患者，也可考慮行腹腔鏡手術。兩組手術時間差異亦無統(tǒng)計學意義，表明熟練的腹腔鏡操作可大大縮短手術時間；從術后恢復情況看，腹腔鏡組出血量、術后疼痛評分、術后住院時間、術后首次排氣時間、開放飲食時間及引流管拔除時間優(yōu)于開放組，表明腹腔鏡手術優(yōu)勢明顯，由于腹腔鏡具有視野放大作用，可使胰腺手術操作更加精細；隨著腹腔鏡操作的日臻成熟，術后生理功能恢復更快，住院時間縮短，利于術后早期康復。

研究結果顯示[11]，腹腔鏡與開腹手術治療pNET的術后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。由于胰體尾切除術不涉及消化道重建，因此腹腔鏡手術優(yōu)勢明顯。本研究結果顯示，兩組總體并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，且兩者術后B級以上胰瘺發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義。預防胰瘺的關鍵在于胰腺殘端的處理。本中心腹腔鏡胰體尾手術離斷胰腺采用釘高2.5 mm的白色釘倉，胰瘺發(fā)生率明顯下降。短的釘足雖然擠壓胰腺更嚴重，但對胰管的閉合效果更佳，用切割閉合器離斷胰腺時緩慢持續(xù)閉合有助于降低胰瘺發(fā)生率。胰腺斷面如有出血或胰腺斷面較寬厚、釘倉閉合不滿意時，可采用聚丙烯縫線U形縫合，既可止血又可預防胰瘺。

腹腔鏡胰體尾切除術治療pNET已被證實安全、可行，然而對其腫瘤學治療效果仍存有爭議，如2014年中華醫(yī)學會腫瘤學分會胰腺癌學組《胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤診治專家共識》建議有惡性可能時選擇開放手術，直徑<6 cm、良性及功能性pNET可行腹腔鏡手術[12]。然而由于個體間腫瘤生物學行為及患者臨床表現(xiàn)差異顯著，對其手術指征及功能狀態(tài)、病理分級等預后相關危險因素的評價仍存在較多爭議，不同中心研究數(shù)據(jù)及結論不盡相同，因此不同指南對于神經(jīng)內分泌手術治療的指征仍有差異[13]。一般而言，對于功能性pNET，不管病灶大小均應手術切除。切除病灶可改善激素過度分泌所致的相應臨床癥狀，但對于偶然發(fā)現(xiàn)的較小的(≤2 cm)無功能性pNET，是密切隨訪還是積極手術切除，尚存有爭議。目前腹腔鏡技術已廣泛應用于胰體尾腫瘤手術，對于胰頭部pNET，因腹腔鏡胰十二指腸切除術難度較大、學習曲線長，暫時未全面開展。隨著腹腔鏡手術器械的研發(fā)、術者技術水平的提高，腹腔鏡胰十二指腸切除術治療胰頭部pNET也會獲得更廣泛的應用。我中心目前對于胰頭部神經(jīng)內分泌腫瘤已常規(guī)行腹腔鏡胰十二指腸切除術。

總之，腹腔鏡手術治療胰體尾部pNET創(chuàng)傷小、術后康復快，安全、可行。此后還需要逐漸開展進一步的多中心前瞻性臨床研究加以驗證，以逐漸提高對pNET的認識及診治水平。