肖 杰，王 曦，侯 粲，牛興和,3，董志忠,3，應 劍,*

（1.中糧營養(yǎng)健康研究院，北京 102209；2.營養(yǎng)健康與食品安全北京市重點實驗室，北京 102209；3. 江蘇省現代糧食流通與安全協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023）

隨著經濟的發(fā)展和人民生活方式的改變，以肥胖、高脂血癥、2型糖尿病為代表的糖脂代謝異常性疾病的發(fā)生率呈逐年升高的趨勢。在我國，有1.1億糖尿病患者，其中95%以上為2型糖尿病患者[1]。而我國成年男性總膽固醇（total cholesterol，TC）濃度不低于6.22 mmol/L、甘油三酯（triglyceride，TG）濃度不低于2.26 mmol/L的患病率分別為3.4%和13.8%，成年女性TC濃度不低于6.22 mmol/L、TG濃度不低于2.26 mmol/L患病率分別為3.2%和8.6%[2]。糖脂代謝異常性疾病的發(fā)生率快速增長，造成了沉重的社會經濟及醫(yī)療衛(wèi)生壓力。應對措施之一，是將疾病控制的關鍵點前移，通過飲食和生活方式干預降低疾病風險。

糖代謝異常與脂代謝異常關聯緊密，常并行發(fā)生，宜并行干預。脂類代謝異?？蓪е绿谴x異常，促進2型糖尿病的發(fā)生[3]。2型糖尿病也常常伴有脂代謝異常，單一控制血糖并不能有效消除糖尿病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風險；因此，在控制血糖的同時，也要進行控脂治療[4]。近年來，對天然植物中所含有的多種生物活性成分改善肥胖、高血脂癥以及2型糖尿病的作用及機制多有報道。雜糧被認為是一類有助于降脂減肥、控制血糖的健康食物。我國常見雜糧包括：燕麥、小米、蕎麥等。雜糧既含有豐富的蛋白質、膳食纖維、維生素等多種營養(yǎng)素，也含有葡聚糖、多酚類化合物等植物性功能成分，具有改善糖脂代謝健康的潛力[5-6]。

苦蕎（Fagopyrum tataricum(L) Gaertn.），學名韃靼蕎麥，為一年生草本植物，分布于亞洲、歐洲及美洲，在我國具有悠久的栽培歷史，目前東北、華北、西北等地區(qū)均有種植?？嗍w作為五谷之一，最早記載于公元前5世紀的《神農書》。傳統(tǒng)醫(yī)學認為，苦蕎具有安神、活氣血、降氣寬腸、清熱腫痛、祛積化滯、清腸、潤腸、通便、止咳、平喘、抗炎、抗過敏、強心等功效。近些年研究表明，苦蕎中不僅含有多種氨基酸、豐富的脂肪酸、維生素，而且含有蘆丁等黃酮類化合物[7-8]?，F代藥理研究表明，苦蕎具有降血糖、降血脂、抗氧化等多種藥理學活性[9]；其調控血脂代謝的作用機制呈現多靶點、多通路的特性。因而，對苦蕎的研究和應用有助于開發(fā)適用于肥胖、高血脂癥、2型糖尿病等糖脂代謝異常疾病患者的日常主食及功能性食品，為臨床治療糖脂代謝異常疾病提供新思路和新途徑。

1 苦蕎對糖代謝的調節(jié)作用

1.1 苦蕎飲食改善糖代謝的實驗研究

在db/db糖尿病小鼠模型中，正常對照組小鼠血糖濃度為7.5 mmol/L，糖尿病模型組小鼠血糖濃度為21.2 mmol/L，苦蕎黃酮低劑量干預組（200 mg/（kg·d））和高劑量干預組（400 mg/（kg·d））均可顯著降低小鼠血糖濃度，分別為18.8 mmol/L和15.3 mmol/L[10]。在果糖誘導的高血糖小鼠模型中，和模型對照組相比，75%苦蕎醇提物可以有效改善小鼠的血糖水平（模型對照組：（7.8±0.0）mmol/L；苦蕎醇提物干預組：（6.9±0.4）mmol/L）以及胰島素水平（模型對照組：（18.1±0.5）mmol/L；苦蕎醇提物干預組：（11.2±0.3）mmol/L），還可以顯著降低果糖誘導的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指數升高（模型對照組：（6.3±0.7）mmol/L；苦蕎醇提物干預組：（3.4±0.8）mmol/L）[11]。

對156 例2型糖尿病患者進行的隨機對照實驗結果顯示，和接受飲食教育的對照組相比，接受苦蕎飲食（蕎麥飯、蕎麥面或者蕎麥粉飲品）的干預組（攝入量大于110 g/d）糖尿病人的空腹胰島素水平（2.46～2.39 Ln mU/L）、總膽固醇濃度（5.08～4.79 mmol/L）以及低密度脂蛋白膽固醇濃度（3.00～2.80 mmol/L）等指標明顯降低，且呈一定程度的劑量依賴性?？嗍w飲食組攝入的蛋白質、膳食纖維和黃酮類化合物含量均顯著增加[12]。此外，隨機對照實驗結果顯示，苦蕎飲食干預可以顯著降低2型糖尿病并發(fā)糖尿病腎病患者的尿白蛋白（2.43～2.35 mg/g肌酐當量）和尿素（5.12～4.91 mmol/L）水平，對糖尿病腎病具有改善作用[13]。

1.2 苦蕎改善糖代謝的物質基礎

苦蕎中的苦蕎黃酮、蕎麥糖醇、D-手性肌醇（D-chiro-inositol，D-CI）、多酚、多肽、苦蕎堿等成分與其降血糖、增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗等作用有關。

1.2.1 苦蕎黃酮

苦蕎中的黃酮類化合物含量豐富。有文獻報道，其含量大約占到苦蕎籽粒干質量的3.05%[14]。蘆丁是苦蕎中最主要的黃酮類化合物，其含量范圍為1.49%～1.62%[15]。蘆丁經水解后可生成槲皮素以及異槲皮素等。

在對高糖高脂飲食結合鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）注射建立SD大鼠2型糖尿病模型的研究中發(fā)現，使用250、500、1 000 mg/kgmb3 種不同劑量的苦蕎提取物（含70%苦蕎黃酮）干預后，大鼠空腹血糖濃度分別由干預前的25.10、20.82、21.75 mmol/L下降至干預后的9.75、7.20、6.15 mmol/L，和未進行干預的模型組相比下降顯著；且3 個劑量干預組的空腹血清胰島素水平較模型組顯著下降；形態(tài)學研究顯示，胰島細胞的凋亡被有效抑制[16]。

以40、80 mg/kg苦蕎黃酮灌胃給予STZ誘導的糖尿病大鼠，其血糖水平與干預前相比分別降低21%、25%，較模型組具有顯著差異。此外，苦蕎黃酮能夠顯著逆轉因糖尿病導致的腦組織谷胱甘肽含量和Na＋-K＋-ATP酶活性下降，進而提升神經傳導速度，改善糖尿病大鼠神經功能[17]。

在KK-Ay糖尿病小鼠模型中，經異槲皮素干預后，在50～200 mg/kg劑量范圍內，糖耐量呈現明顯的劑量依賴性，其中200 mg/kg異槲皮素干預后，可顯著降低空腹血糖水平，干預35 d后，C-肽水平明顯降低。同時，糖耐量、胰島β-細胞的免疫反應得到改善[18]。黃酮類化合物槲皮素和槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸可以有效改善血管內膜胰島素抵抗的信號途徑，對胰島素抵抗狀態(tài)下內皮功能紊亂具有一定的保護作用[19]。

1.2.2D-手性肌醇

D-CI被認為是胰島素受體促敏劑，能夠提高胰島素敏感性，在胰島素信號傳導通路中發(fā)揮著重要的作用。在2型糖尿病患者血液內幾乎檢測不到D-CI，而在尿液中的含量則高于正常人數倍，提示其可能由于代謝紊亂導致D-CI流失，最終導致胰島素作用的信號傳遞受阻，胰島素的調節(jié)能力降低[20-22]?？嗍w籽粒中，麩皮的D-CI質量分數最高，為0.32%[23]。在STZ誘導的糖尿病ICR小鼠中，500～1 000 mg/kgmbD-CI抽提物對降低糖尿病小鼠空腹血糖水平有效，并存在量效關系[24]。在STZ誘導的糖尿病大鼠模型中，攝入兩種劑量的苦蕎（分別含D-CI 10 mg/kgmb和20 mg/kgmb）90 min和120 min后，和模型對照組相比，血糖水平可降低12%～19%[25]。深入的機制研究發(fā)現，在STZ誘導的2型糖尿病大鼠模型中，D-CI可以通過促進磷脂酰肌醇3激酶/絲/蘇氨酸激酶（phosphoinositide-3-kinase/serine threonine kinase，PI3K/AKT）信號通路的表達抑制糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β），進而顯著促進肝糖原及肌糖原的合成，起到改善胰島素抵抗的作用[26-27]。在高果糖飼料誘導的高血糖小鼠模型中，因果糖引起炎癥和氧化應激反應，造成胰島素抵抗[28]，而D-CI可以增加肝中總超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）以及谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低肝中丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，并呈劑量依賴性，進而通過抗氧化作用提高胰島素敏感性[29]。此外，在高脂誘導的高血糖血脂小鼠模型中，D-CI可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路，抑制氧化應激以及線粒體分裂，進而避免內皮功能紊亂[30]。

1.2.3 堿性提取物

制備苦蕎堿性提取物，其成分為與葡萄糖結構類似的苦蕎堿和以天冬氨酸為母核的7 種聚合寡肽。在STZ誘導的糖尿病SD大鼠模型中，以86 mg/（kg·d）的苦蕎堿性提取物每天灌胃給藥兩次，連續(xù)灌胃6 周，可顯著降低大鼠的空腹血糖水平、飲水量、進食量和尿量；并有效改善血清胰島素水平、胰島素抵抗指數以及糖化血紅蛋白水平；且干預組安全性良好，提示苦蕎堿性提取物具有降血糖、改善胰島功能，增加胰島素敏感性的功效[31]。

1.3 苦蕎對糖代謝改善的機制

1.3.1 抑制α-葡萄糖苷酶

α-葡萄糖苷酶位于小腸刷狀緣上，是多糖水解的關鍵酶類，也是調控人體糖代謝最重要的酶之一[32]。糖尿病一線用藥阿卡波糖即是α-葡萄糖苷酶抑制劑[33]。來源于苦蕎麩皮的3 種黃酮類化合物（槲皮素、異槲皮素以及蘆?。┚蛔C實具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用。這3 種化合物均具有一個結合位點，結合常數（KA）排序為槲皮素＞異槲皮素＞蘆丁，槲皮素、異槲皮素以及蘆丁的半數抑制濃度分別為0.017、0.185 mmol/L和0.196 mmol/L[34]。

1.3.2 激活PI3K-Akt信號通路改善糖代謝，促進胰島素敏感性

PI3K是生長因子超家族信號傳導過程的重要家族之一，Akt則是PI3K下游負責信號轉導的重要環(huán)節(jié)，在細胞生長、增殖、細胞周期調控等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。胰島素主要通過PI3K/AKT信號通路調控血糖水平。激活的胰島素受體可以使胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1/2賴氨酸殘基磷酸化，進而激活PI3K/AKT信號通路。PI3K/AKT信號通路激活后，可以通過葡萄糖轉運、促進葡萄糖合成以及抑制糖異生等多種途徑改善糖代謝，并可促進胰島素敏感性[35]。富含苦蕎堿、寡肽等成分的苦蕎堿性提取物能夠激活糖尿病SD大鼠肝臟中PI3K/AKT信號通路，使p-PI3K和p-Akt表達量明顯升高，從而有效增加胰島素敏感性、改善血清胰島素水平、胰島素抵抗指數以及糖化血紅蛋白水平[31]。

1.3.3 抗氧化和抗炎作用

苦蕎中的主要抗氧化物質是槲皮素及其代謝產物槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸，能顯著抑制棕櫚酸（palmitic acid，PA）引起的活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量產生，并能恢復下降的線粒體膜電位，進而抑制PA誘導的IκB激酶β（inhibitor kappa B kinase β，IKKβ）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，降低炎癥因子IL-6水平以及減少TNF-α的產生，表現出抗炎活性[36]。由于PA可以通過炎性反應以及氧化應激阻礙胰島素在血管內皮細胞中的PI3K信號傳導，槲皮素及其衍生物可以將IRS絲氨酸的磷酸化恢復為胰島素作用下的酪氨酸磷酸化，進而激活下游PI3K/Akt信號通路，促進NO的釋放，改善血管內皮功能，恢復胰島素抵抗狀態(tài)下血管內皮的調節(jié)功能[19,37-38]。

1.3.4 抑制糖基化終產物形成

持續(xù)高血糖可以引起多種蛋白質的非酶糖基化，并形成糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs），這在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。體外研究表明，苦蕎醇提物抑制AGEs形成的能力最強，1 g/L時，對牛血清白蛋白糖基化產物的抑制率為69.2%，遠高于陽性對照鹽酸二甲雙胍（抑制率為35.0%）[39]。

苦蕎成分及其改善糖代謝作用機制總結以及苦蕎改善糖代謝作用機制分別如表1、圖1所示。

表 1 苦蕎成分及其改善糖代謝作用機制Table 1 Tartary buckwheat components and mechanism by which they improve glucose metabolism

圖 1 苦蕎改善糖代謝作用機制示意圖Fig. 1 Schematic diagram showing mechanism by which tartary buckwheat components improve glucose metabolism

2 苦蕎對脂代謝的調控作用

2.1 苦蕎飲食調節(jié)脂代謝的實驗研究

近年來，許多對于苦蕎的研究將關注點由抗氧化、降血糖轉移到改善血脂水平及相關脂代謝異常疾病上[42]。鄭文霞選取住院治療的46 例高脂血癥患者為研究對象，采用自身對照，并用苦蕎袋泡茶進行為期1 個月的干預，患者每次飲用20 g，每日3 次。干預后TC質量濃度由246.2 mg/dL降低至198.2 mg/dL，TG質量濃度由310.2 mg/dL降低至225.6 mg/dL，均具有顯著差異，提示苦蕎袋泡茶具有降血脂作用[43]。在高脂飼料誘導的高脂血癥大鼠模型中，使用不同劑量苦蕎麩皮提取物（低劑量干預組：0.2 g/（kg·d）；中劑量干預組：0.5 g/（kg·d）；高劑量干預組：1.0 g/（kg·d））進行干預，結果顯示，與高脂模型組相比，苦蕎麩皮提取物干預可以有效地降低血清TG和TC水平，低劑量干預組肝中TC和TG水平與模型組相比分別下降了36.4%和73.9%，差異顯著[44]。

2.2 苦蕎調節(jié)脂代謝的物質基礎

2.2.1 苦蕎淀粉

利用高脂飲食誘導的C57BL/6小鼠高脂模型，研究苦蕎對脂代謝的影響，發(fā)現苦蕎中的主要成分（蛋白質、淀粉、黃酮類化合物）能夠降低小鼠的血漿TC、TG、LDL-C水平，同時動脈硬化指數顯著下降，其中苦蕎淀粉干預組最為顯著[45]。

2.2.2 苦蕎蛋白

近年來研究表明，苦蕎蛋白質氨基酸組成平衡，生物效價較高，具有降低TG水平、抑制脂肪蓄積等作用，是一種極具開發(fā)價值的生物活性蛋白。通過對不同苦蕎蛋白的血脂改善功能進行探究，發(fā)現清蛋白降血脂功能最強，其次是球蛋白，谷蛋白最弱。在高脂誘導小鼠高脂血癥模型中，發(fā)現苦蕎清蛋白高劑量組干預后，小鼠TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分別為3.26、0.38、0.84、1.42 mmol/L，球蛋白高劑量組干預后小鼠TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分別為4.23、0.51、0.72、1.50 mmol/L，與模型組相比，改善效果顯著[46]。

2.2.3 苦蕎黃酮

在高脂肪高膽固醇飼料建立的大鼠高脂血癥模型中，通過苦蕎醇提物（含質量分數59%黃酮）干預的大鼠，TG、TC濃度分別由干預前的6.73、5.95 mmol/L降低至干預后的1.58、2.35 mmol/L，提示苦蕎醇提物可以有效改善實驗性高脂血癥大鼠的血脂水平[47]。

在對苦蕎黃酮對高脂大鼠模型作用的研究中發(fā)現，在0.06～0.24 g/kgmb劑量范圍內，苦蕎黃酮可以預防性地降低高脂大鼠血清中TG、TC、LDL-C水平，升高HDL-C水平，并且能夠降低全血比黏度、血漿比黏度，存在一定程度的量效關系，提示苦蕎黃酮具有較好的預防性改善血脂指標并且改善血液黏滯度的作用。在0.24 g/kgmb劑量干預下，血脂改善效果最為明顯，干預后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分別為3.86、0.98、1.29、1.12 mmol/L，與模型組相比，差異顯著[48]。

2.3 苦蕎調節(jié)脂代謝的作用機制

2.3.1 促進膽固醇代謝

膽酸鹽是膽固醇分解后的產物，通過吸附膽酸鹽并將其排出可以有效降低膽酸鹽在肝腸循環(huán)過程的積累，促進膽固醇代謝，最終降低機體內膽固醇水平[49]。蕎麥蛋白提取物能夠增加小鼠糞便中中性甾醇的含量，提示其降低膽固醇機理可能與膳食纖維類似。周小理通過體外實驗對苦蕎水溶性蛋白對膽酸鈉、脫氧膽酸鈉以及?；悄懰徕c的吸附能力進行探究，發(fā)現苦蕎水溶性蛋白對膽酸鈉和脫氧膽酸鈉的吸附率均達到了90%以上，對較難被吸附的?；悄懰徕c的吸附率也高于50%。提示蕎麥蛋白能夠通過吸附膽酸鹽從而促進膽固醇在體內的代謝轉化，起到降低機體膽固醇水平的作用[50]。此外，在高脂膳食誘導建立高脂血癥小鼠模型中，通過代謝組學研究表明，苦蕎蛋白可以通過調節(jié)高脂血癥小鼠體內12 種潛在的生物標志物所對應的6 條代謝通路（亞油酸代謝、甘油磷脂代謝、鞘脂類代謝、戊糖-葡萄糖醛酸酯相互轉化作用、色氨酸代謝和花生四烯酸代謝），并使其向正常狀態(tài)轉變，從而緩解高脂血癥小鼠代謝紊亂的癥狀[51]。此外，有研究顯示，苦蕎蛋白可以通過上調肝膽固醇-7α羥化酶（cholesterol-7α-hydroxylase，CYP7A1）促進膽汁酸的排泄，并且通過下調小腸中Niemann-Pick C1樣蛋白1（Niemann-Pick C1-like protein 1，NPC1L1）、乙酰輔酶A∶膽固醇乙酰基轉移酶2（acyl CoA:cholesterol acyltransferase 2，ACAT2）和ATP結合盒轉運體5/8（ATP binding cassette transporters 5 and 8,ABCG5/8）抑制膳食中膽固醇的吸收[52]。

2.3.2 抗氧化

表 2 苦蕎成分及其改善脂代謝作用機制Table 2 Tartary buckwheat components and mechanism by which they improve lipid metabolism

有研究顯示，苦蕎主要成分（蛋白、淀粉、黃酮類化合物）能夠提高高脂膳食誘導的脂代謝紊亂小鼠血漿總抗氧化能力以及過氧化氫酶（catalase，CAT）和SOD活力，降低肝臟中脂質過氧化反應產物MDA的產生[45]。

苦蕎成分及其改善脂代謝作用機制總結以及苦蕎改善脂代謝作用機制分別如表2、圖2所示。

圖 2 苦蕎改善脂代謝作用機制Fig. 2 Schematic diagram showing mechanism by which tartary buckwheat components improve lipid metabolism

3 結 語

苦蕎作為我國特色農作物，具有廣泛的生物學活性，近年研究表明，其具有潛在的調控糖脂代謝等作用。其與糖脂代謝健康相關的主要的功能成分為黃酮類化合物、多酚以及苦蕎蛋白等。如圖1、2所示，苦蕎對于糖脂代謝作用的改善是多成分、多靶點的，作用機制集中于對糖脂代謝過程關鍵酶的調控、抗氧化作用。但是，由于苦蕎產地眾多、不同產地間主要成分含量差異較大，作為糖脂代謝改善類食品及其提取物的開發(fā)，需要明確主要功能成分組成和含量特征，并將其作為標志物。將苦蕎與其他功能性原料或成分相組合，也是一種協(xié)同增效的模式。例如將其與南瓜多糖、苦瓜皂苷等其他天然產物提取物進行配合，已取得初步成效[53]。

雖然大量流行病學研究和動物實驗研究顯示，苦蕎具有預防2型糖尿病、肥胖和代謝綜合征的潛力，但其調控糖脂代謝的機制尚不明確；而且，有限的人群研究對其有效性有一定爭議，如Qiu Ju等在對2型糖尿病患者的隨機對照實驗中發(fā)現，雖然其可以降低空腹胰島素水平、改善血脂指標水平，但對血糖調節(jié)作用不明顯[12]。此外，有5 例食用苦蕎產品導致新發(fā)多神經運動障礙病例被報道，這些患者均曾因糖尿病食用苦蕎產品，平均食用期為（0.9±0.2）月，5 名患者均表現四肢麻木無力，Von Frey纖維絲測試異常。這提示苦蕎產品可能導致末梢神經損傷，但是由于樣本量過少，缺乏物質基礎研究，關于苦蕎產品的安全性仍需進一步驗證[54]。

我國有著豐富的苦蕎的種植資源，且前期實驗證明其具有很好的開發(fā)前景，在今后的研究中，應著重于以下幾個方面：1）深入研究苦蕎調控糖脂代謝的關鍵物質組成特征，結合生產工藝優(yōu)化，開發(fā)標準化、可控的功能性食品；2）利用臨床前研究論證苦蕎及其產品的作用特點及量效關系；并在隨機、雙盲、對照臨床實驗中進行驗證，利用代謝組學、腸道微生物組學等先進技術，進一步探究苦蕎調控糖脂代謝的作用機制；3）評估苦蕎及其產品的安全性及適用人群。在保證其生物活性的前提下，開發(fā)豐富多元的產品形式，并與其他具有類似功能的天然產物及其提取物進行配伍，獲得協(xié)同作用。