王 猛

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

地高辛是目前唯一長(zhǎng)期應(yīng)用不增加心力衰竭患者死亡概率的正性肌力藥物[1]。因地高辛治療窗窄，不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率高，且聯(lián)合用藥引起的藥物相互作用對(duì)地高辛血藥濃度影響較大，故臨床上需要監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度，以確保用藥安全[2]。肝藥酶CYP系統(tǒng)中的CYP3A4亞族參與50%以上的藥物酶系代謝；而P糖蛋白在細(xì)胞-藥物分子轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要的“藥泵”作用，對(duì)于地高辛在體內(nèi)的代謝、分布和排泄等起著非常關(guān)鍵的作用[3]。因此，針對(duì)CYP3A4和P糖蛋白介導(dǎo)的地高辛藥物相互作用的研究對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥意義重大[4-5]。本研究基于藥動(dòng)學(xué)理論，對(duì)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)門診地高辛處方聯(lián)合用藥情況進(jìn)行回顧性分析，以期為地高辛的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，調(diào)取2018年7—12月我院門診含地高辛的處方，對(duì)處方中聯(lián)合用藥情況等進(jìn)行回顧性分析；記錄聯(lián)合用藥中含有CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑、P糖蛋白抑制劑或誘導(dǎo)劑的情況，以藥動(dòng)學(xué)理論為指導(dǎo)，以相關(guān)文獻(xiàn)及資料為基礎(chǔ)，評(píng)價(jià)處方中潛在的藥物代謝性相互作用。

2 結(jié)果

2.1 處方一般情況

2018年7—12月我院門診地高辛處方共2 758張，涉及患者2 758例，其中，男性患者1 657例，女性患者1 101例；患者年齡0.5～94歲，平均(55.78±14.34)歲，>75歲者179例；處方主要來(lái)自心血管內(nèi)科、心臟外科和簡(jiǎn)易門診等；處方疾病診斷主要集中于心力衰竭、心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)等。

2.2 存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥情況

2 758張地高辛處方中存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥共2 640例次，包括與西藥和中成藥的聯(lián)合應(yīng)用。

2.2.1 存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的地高辛與西藥類聯(lián)合應(yīng)用情況：存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的地高辛與西藥類聯(lián)合應(yīng)用2 313例次，分別為與西藥類P糖蛋白抑制劑、P糖蛋白誘導(dǎo)劑和CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用1 939、60和314例次，各占聯(lián)合用藥總例次數(shù)的73.45%、2.27%和11.89%，未見與西藥類CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用處方，見表1—2。

表1 地高辛與西藥類P糖蛋白抑制劑、P糖蛋白誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 1 Drug combination of digoxin with western medicine P-glycoprotein inhibitor and P-glycoprotein inducer

表2 地高辛與西藥類CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 2 Drug combination of digoxin with western medicine CYP3A4 inhibitors

2.2.2 存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的地高辛與中成藥聯(lián)合應(yīng)用情況：存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的地高辛與中成藥聯(lián)合應(yīng)用327例次，分別為與含P糖蛋白抑制劑的中成藥、含P糖蛋白誘導(dǎo)劑的中成藥和含CYP3A4抑制劑的中成藥聯(lián)合應(yīng)用298、2和27例次，各占聯(lián)合用藥總例次數(shù)的11.30%、0.08%和1.02%，未見與含CYP3A4誘導(dǎo)劑成分的中成藥聯(lián)合應(yīng)用處方，見表3—4。

表3 地高辛與含P糖蛋白抑制劑成分的中成藥聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 3 Drug combination of digoxin with Chinese herbal ingredients in P-glycoprotein inhibitor

表4 地高辛與含CYP3A4抑制劑成分的中成藥聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 4 Drug combination of digoxin with Chinese herbal ingredients in CYP3A4 inhibitor

2.2.3 地高辛與多種存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用情況：2 758張地高辛處方中，同一處方中含有多種CYP3A4抑制劑成分或P糖蛋白誘導(dǎo)劑成分或P糖蛋白抑制劑成分的處方共413張，占總處方數(shù)的14.97%，見表5。其中，胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑和奧美拉唑既是P糖蛋白抑制劑又是CYP3A4抑制劑[6]；中成藥中涉及的當(dāng)歸、銀杏葉提取物等對(duì)P糖蛋白與CYP3A4均有抑制作用[7]。

3 討論

3.1 聯(lián)合應(yīng)用存在藥動(dòng)學(xué)相互作用的藥物對(duì)地高辛血藥濃度的影響

地高辛在臨床應(yīng)用時(shí)的治療量與中毒量接近，與可疑藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度。已知P糖蛋白與CYP3A4參與50%以上的臨床用藥的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝，目前許多西藥包括中成藥的一些成分能與肝藥酶CYP系統(tǒng)和P糖蛋白流出泵相互作用，能顯著改變依靠P糖蛋白與CYP3A4代謝的藥物的藥理活性[8]；值得注意的是，地高辛是P糖蛋白與CYP3A4的共同底物。P糖蛋白介導(dǎo)地高辛腎臟排泄同時(shí)增加小腸吸收進(jìn)程；CYP3A4在體內(nèi)異羥基洋地黃毒苷-洋地黃毒苷的轉(zhuǎn)化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[9]。由于患者可能有多種疾病共存的現(xiàn)象，聯(lián)合用藥對(duì)地高辛血藥濃度影響較大，其中地高辛必然會(huì)受到P糖蛋白抑制劑或誘導(dǎo)劑、CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。大量研究結(jié)果表明，許多藥物通過(guò)介導(dǎo)P糖蛋白與CYP3A4可對(duì)地高辛吸收﹑代謝及排泄造成影響，導(dǎo)致地高辛血藥濃度發(fā)生變化。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院門診聯(lián)合應(yīng)用影響地高辛藥動(dòng)學(xué)的藥物的患者極少進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，一般嬰幼兒及出現(xiàn)地高辛中毒癥狀的患者才被要求監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度，因此，門診患者存在潛在的地高辛用藥安全問(wèn)題，建議對(duì)于長(zhǎng)期服用P糖蛋白抑制劑或CYP3A4抑制劑的患者，需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)其血藥濃度的變化。

表5 地高辛與多種P糖蛋白抑制劑或P糖蛋白誘導(dǎo)劑或CYP3A4抑制劑或CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 5 Drug combination of digoxin with P-glycoprotein inhibitor or P-glycoprotein inducer or CYP3A4 inducer or CYP3A4 inhibitor

3.2 地高辛與西藥類介導(dǎo)P糖蛋白的藥動(dòng)學(xué)相互作用

已有文獻(xiàn)報(bào)道，表1中的阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿奇霉素、尼莫地平、硝苯地平和克拉霉素可通過(guò)抑制位于腸道或腎臟上的P糖蛋白介導(dǎo)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)增加吸收和減少排泄，導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高[8]。特別是Tanakaa等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8例服用地高辛的日本心力衰竭患者同時(shí)服用克拉霉素治療肺炎7 d，地高辛血藥濃度由聯(lián)合用藥前的(0.838±0.329) ng/ml顯著升高至聯(lián)合用藥后的(1.360±0.619) ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雖然之前的研究結(jié)果認(rèn)為抗菌藥物能破壞腸內(nèi)厭氧菌對(duì)地高辛的代謝，但大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物在升高地高辛血液濃度的同時(shí)能降低腎臟清除率，提示抑制P糖蛋白在地高辛小腸吸收、腎臟排泄方面的重要作用。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，P糖蛋白抑制劑螺內(nèi)酯、胺碘酮、普羅帕酮、克托普利、利血平、非諾貝特、非洛地平和尼群地平及部分質(zhì)子泵抑制劑與地高辛存在聯(lián)合應(yīng)用情況。臨床上發(fā)現(xiàn)合用上述藥物能升高地高辛的血藥濃度，減少地高辛的清除，其機(jī)制除藥物本身的特定受體作用以外，是否還與抑制P糖蛋白有關(guān)尚不清楚。但以往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胺碘酮能通過(guò)置換作用或下調(diào)甲狀腺功導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其根本機(jī)制可能與抑制P糖蛋白有關(guān)[11]。另外，聯(lián)合應(yīng)用P糖蛋白誘導(dǎo)劑地塞米松、苯巴比妥可能會(huì)增加地高辛在小腸細(xì)胞中的外排作用，減少吸收，導(dǎo)致地高辛療效減弱。

3.3 地高辛與西藥類介導(dǎo)CYP3A4的藥動(dòng)學(xué)相互作用

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，存在伊曲康唑、奧美拉唑、潑尼松、甲硝唑和小檗堿等CYP3A4抑制劑與地高辛聯(lián)合應(yīng)用情況。其中，伊曲康唑、小檗堿和甲硝唑除可抑制CYP3A4外，還可通過(guò)改變腸道菌群而影響地高辛代謝，故其影響地高辛血藥濃度是多靶向的。此外，奧美拉唑本身能顯著升高胃內(nèi)pH，抑制胃酸對(duì)地高辛的破壞，使其生物利用度增加[12]；潑尼松能造成血鉀水平紊亂，提高心肌細(xì)胞對(duì)于地高辛的敏感性[13]。上述藥物除本身獨(dú)有的藥理作用外，還可能通過(guò)抑制CYP3A4而影響地高辛代謝，臨床上需密切關(guān)注此類聯(lián)合用藥對(duì)地高辛血藥濃度的影響。

3.4 地高辛與中成藥的藥動(dòng)學(xué)相互作用

臨床上服用地高辛的患者常同時(shí)服用中成藥，目的是中西藥聯(lián)合以增強(qiáng)療效。中成藥成分與藥理作用復(fù)雜，許多文獻(xiàn)報(bào)道中成藥的某些成分能調(diào)節(jié)P糖蛋白與CYP3A4的表達(dá)[8]。例如，丹參、川芎能通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制多藥耐藥基因的轉(zhuǎn)錄，起到抑制其下游P糖蛋白表達(dá)的作用；黑順片中含有的烏頭堿和黃酮類化合物均為P糖蛋白抑制劑，可增加腸道對(duì)地高辛的吸收；人參皂苷能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P糖蛋白位點(diǎn)進(jìn)而抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)；有研究結(jié)果提示，當(dāng)歸能抑制CYP3A4催化的睪酮6 β羥基化反應(yīng)，同時(shí)能下調(diào)P糖蛋白的表達(dá)；黃芪、冰片中所含的有效成分能直接抑制P糖蛋白的表達(dá)；在誘導(dǎo)方面，水飛薊素能顯著誘導(dǎo)P糖蛋白的mRNA表達(dá)，其護(hù)肝作用與誘導(dǎo)P糖蛋白作用有密切聯(lián)系。由表3—4可見，門診處方開具的與地高辛聯(lián)合應(yīng)用的中成藥中普遍含有黃芪、人參、丹參、葛根、川芎、三七、冰片及銀杏葉提取物等，這些藥物的有效成分在人體內(nèi)可能有抑制P糖蛋白、CYP3A4的作用，潛在升高地高辛的血藥濃度；相反，地高辛與復(fù)方益肝靈片聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，后者所含水飛薊素是一種P糖蛋白誘導(dǎo)劑，可能會(huì)降低地高辛的生物利用度，降低療效。盡管目前的研究結(jié)果只證明中成藥的化學(xué)成分在分子水平上影響P糖蛋白和CYP3A4的活性，是否能干擾地高辛血藥濃度還缺乏臨床進(jìn)一步驗(yàn)證，但考慮到地高辛治療窗窄，故仍需對(duì)中藥成分全面衡量，以確保安全用藥。

3.5 地高辛與2種及2種以上藥物的藥動(dòng)學(xué)相互作用

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，地高辛存在與多種能介導(dǎo)P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)或CYP3A4表達(dá)的藥物聯(lián)合應(yīng)用情況，有413張?zhí)幏铰?lián)合應(yīng)用多種P糖蛋白抑制劑或CYP3A4抑制劑。Englund等[14]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用P糖蛋白抑制劑的品種數(shù)與患者地高辛血清濃度呈正相關(guān)(P<0.05)，因此，臨床上應(yīng)注意聯(lián)合應(yīng)用多種P糖蛋白抑制劑的地高辛處方。另外，P糖蛋白與CYP3A4具有相似的底物特異性，可發(fā)揮協(xié)同作用[15]。例如，地高辛處方中聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素、奧美拉唑和辛伐他汀，聯(lián)合應(yīng)用的3種藥物能同時(shí)起到抑制P糖蛋白和CYP3A4的作用，阻滯地高辛泵出腸腔外，且CYP3A4在細(xì)胞內(nèi)代謝功能也被抑制，可能造成地高辛不良反應(yīng)增加。臨床應(yīng)用地高辛?xí)r，應(yīng)盡量少聯(lián)合應(yīng)用能明顯影響P糖蛋白或CYP3A4表達(dá)的藥物，盡量間隔一定時(shí)間服用，以確保安全、有效。

綜上所述，本調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，門診監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度的患者極少且監(jiān)測(cè)對(duì)象范圍局限，因而未分析聯(lián)合用藥對(duì)地高辛血藥濃度的影響情況，在設(shè)計(jì)時(shí)未記錄合并疾病及不良反應(yīng)情況，未考慮代謝酶和多藥耐藥基因多態(tài)性等方面的影響，因此，只能為臨床提供潛在的藥物相互作用信息，這是本調(diào)查的不足之處。但本調(diào)查揭示了我院門診地高辛處方聯(lián)合用藥方面存在代謝性藥物相互作用較多，存在不安全的用藥因素。因此，藥師應(yīng)了解藥物潛在代謝性相互作用，通過(guò)處方點(diǎn)評(píng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象，并制訂相應(yīng)干預(yù)措施，提供合理用藥建議。臨床應(yīng)盡量避免已有文獻(xiàn)報(bào)道的能影響地高辛藥動(dòng)學(xué)的藥物與地高辛的聯(lián)合應(yīng)用，必要時(shí)監(jiān)測(cè)患者的地高辛血藥濃度，提高地高辛治療的有效性與安全性。