丁潔 李方 霍力

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤導(dǎo)致醛固酮分泌過(guò)多而出現(xiàn)的多系統(tǒng)癥候群，也是繼發(fā)性高血壓的病因之一，占新發(fā)高血壓患者的11.2%[1]。PA常累及心血管、神經(jīng)、肌肉、腎臟等多個(gè)系統(tǒng)，其中PA患者心血管疾病發(fā)病率及病死率均高于其他病因?qū)е碌母哐獕夯颊遊2]。降低PA患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的有效手段是早期診斷并采用積極有效的治療手段，其治療方法包括手術(shù)治療及藥物治療[3]，治療方式的選擇與PA病因及患者意愿密切相關(guān)。因此，PA的診斷除定性診斷外，病因診斷也是其治療的關(guān)鍵。

1 PA的病因

PA的定性診斷相對(duì)簡(jiǎn)單，除高血壓、低血鉀以及典型血尿生化改變這幾個(gè)指標(biāo)外，若安體舒通試驗(yàn)?zāi)芗m正代謝紊亂和降低血壓，并且能證實(shí)體內(nèi)存在醛固酮分泌水平增高及腎素-血管緊張素活性受抑制，即可確診[3]。

PA的病因診斷相對(duì)復(fù)雜，包括：①醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）占PA的60%~85%，常為單個(gè)，直徑多為1~2 cm，但有約25%的APA的瘤體直徑<1 cm。通過(guò)手術(shù)，這些患者的高血壓都能得到改善，且其中35%~60%的患者的高血壓能被治愈[4]。②雙側(cè)特發(fā)性腎上腺增生占PA的15%~40%，以藥物保守治療為主。③其他發(fā)病率極低的病變包括糖皮質(zhì)激素可抑制性PA、家族性PA、單側(cè)腎上腺增生和異位醛固酮腫瘤等。一般單側(cè)病變可以考慮手術(shù)治療，如為雙側(cè)病變，則采取藥物治療。

由此可見(jiàn)，PA的病因診斷需明確是單側(cè)病變還是雙側(cè)病變（又稱(chēng)為偏側(cè)性檢驗(yàn)），另外PA還需要與發(fā)病率約4%~7%[5]（大于40歲的人群）的無(wú)功能腎上腺偶發(fā)瘤（adrenal incidentaloma，AI）相鑒別，以上兩點(diǎn)成為PA病因診斷中臨床醫(yī)師關(guān)心的問(wèn)題。

2 病因診斷中的問(wèn)題

以CT與MRI為代表的常規(guī)影像學(xué)檢查方法，可以通過(guò)觀察腎上腺的形態(tài)學(xué)變化（增粗、占位）對(duì)臨床診斷PA的患者病因進(jìn)行初步評(píng)定，無(wú)創(chuàng)且安全，靈敏度優(yōu)勢(shì)突出，但對(duì)雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)或與AI進(jìn)行鑒別時(shí)，由于無(wú)法分辨腎上腺占位病變的功能，其特異度和準(zhǔn)確率低[6]。因此，除非臨床明確診斷為PA、年齡小于35歲且腎上腺只有一個(gè)占位的患者可以直接選擇手術(shù)治療外，其余的患者如選擇手術(shù)治療則必須進(jìn)行偏側(cè)性檢驗(yàn)[3]，即腎上腺靜脈取血，以明確是否有手術(shù)機(jī)會(huì)（圖1）。

腎上腺靜脈取血檢查需要通過(guò)介入插管測(cè)量右腎上腺靜脈、左腎上腺靜脈和下腔靜脈血樣中的醛固酮和皮質(zhì)醇濃度，文獻(xiàn)[3]的研究結(jié)果表明，腎上腺靜脈取血對(duì)分型診斷的靈敏度與特異度均可達(dá)90%以上，是目前偏側(cè)性檢驗(yàn)常用的方法。但是，開(kāi)展腎上腺靜脈取血主要存在以下突出問(wèn)題[7]：①有創(chuàng)檢查風(fēng)險(xiǎn)高（如腎上腺靜脈破裂等），操作難度大，成功率參差不齊（30.5%~96.0%），這主要與操作者的熟練程度有關(guān)；②操作流程及結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；③檢查前需停用較長(zhǎng)時(shí)間（6周）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等藥物，導(dǎo)致患者持續(xù)高血壓及低血鉀。

圖1 PA患者的診斷和治療的流程圖 圖中，PA：原發(fā)性醛固酮增多癥；CT：計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；MRI：磁共振成像；IHA：特發(fā)性腎上腺增生；AVS：腎上腺靜脈取血；APA：醛固酮瘤。Fig.1 Flow chart for diagnosis and treatment of patients with primary aldosteronism

因此，臨床迫切需要一種無(wú)創(chuàng)、靈敏度高的方法，安全有效地篩查可以手術(shù)治愈的PA患者。以分子影像為基礎(chǔ)的核醫(yī)學(xué)檢查方法在腎上腺疾病診斷、腫瘤分泌功能等特征檢測(cè)方面顯示了突出的優(yōu)勢(shì)，為PA的病因診斷提供了新思路和新方法。

3 核醫(yī)學(xué)顯像藥物

目前臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能顯像的放射性藥物包括膽固醇類(lèi)似物、美托咪酯類(lèi)似物、趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）配體以及葡萄糖類(lèi)似物（表1）。

膽固醇類(lèi)似物顯像研究中時(shí)間最久、樣本量最大、使用較多的為131碘-6β-碘甲基-19-去甲膽固醇（131I-6beta-iodomethyl-19-norcholesterol，131I-NP）-59單光子顯像，其檢查過(guò)程繁瑣，需在顯像開(kāi)始前3天每天口服6 mg地塞米松以抑制正常腎上腺對(duì)膽固醇的攝取，增加腫瘤檢出率，同時(shí)需要封閉甲狀腺以防止脫落的放射性碘對(duì)甲狀腺組織的破壞，隨后分別在注射藥物后的第3、5天顯像2次，前后位采集后根據(jù)需要增加斷層融合檢查[12]。由于75硒-6-β-硒甲基-19-去甲膽固醇（75Se-6-betaselenomethyl–norcholesterol）的半衰期長(zhǎng)達(dá)119 d，目前臨床上已很少使用。

美托咪酯類(lèi)似物11C-美托咪酯（metomidate，MTO）是目前主要用于PA患者臨床研究的PET顯像藥物，具有合成時(shí)間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。值得注意的是，11β-羥化酶（CYP11B1）在正常腎上腺組織和AI中均高表達(dá)，故對(duì)11C-MTO攝取也會(huì)增高。現(xiàn)多利用檢查前3天口服0.5 mg小劑量地塞米松（抑制CYB11B1酶活性）的方法來(lái)降低正常腎上腺組織和AI的攝取，從而提高對(duì)APA診斷的準(zhǔn)確率[13-14]。但是，11C-MTO未能在臨床廣泛推廣，主要與11C的半衰期較短（20 min）有關(guān)。也有研究者進(jìn)行123I-MTO SPECT顯像，證明其在腎上腺占位的功能顯像中具有發(fā)展前景[15]。

68Ga-pentixafor具有合成簡(jiǎn)單、放射化學(xué)純度較高、穩(wěn)定性好、半衰期較長(zhǎng)（68 min）、檢查前無(wú)需特別準(zhǔn)備、PET/CT空間分辨率較高以及檢查時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[16]，但是68Ga的生產(chǎn)需要專(zhuān)用的68Ge/68Ga發(fā)生器，且該檢查必需由PET/CT設(shè)備完成，因此制約了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

18F-FDG是葡萄糖類(lèi)似物，能反映體內(nèi)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取情況。其他18F標(biāo)記的新型顯像劑大多處于臨床前研究中，目前最有臨床應(yīng)用前景的顯像劑是18F-CDP2230，其是一種選擇性醛固酮合成酶（CYP11B2）抑制劑，體外放射自顯影研究結(jié)果證實(shí)18F-CDP2230只對(duì)APA細(xì)胞中表達(dá)CYP11B2的區(qū)域具有特異性結(jié)合能力，未來(lái)有可能用于PA患者腎上腺占位功能的評(píng)估[17]。

表1 臨床上使用的腎上腺皮質(zhì)顯像藥物Table 1 Clinically used adrenal cortical radiopharmaceuticals

4 核醫(yī)學(xué)顯像的臨床應(yīng)用

4.1 131I-NP-59的SPECT/CT顯像

Volpe等[18]研究納入33例PA患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)131I-NP-59 SPECT診斷APA的真陽(yáng)性率為76%（25/33）。而131I-NP-59 SPECT/CT融合顯像將功能影像與解剖影像相結(jié)合，能顯著提高SPECT的診斷效能。近年來(lái)，一項(xiàng)更多病例（n=145）的研究結(jié)果表明，131I-NP-59 SPECT/CT診斷APA的靈敏度、特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為85.0%、60.0%及89.5%[19]。另外，結(jié)合圖像半定量參數(shù)：腫物/肝臟（tumor to liver ratio，TLR）以及病灶/對(duì)側(cè)腎上腺（tumor to contralateral ratio，LCR）的SUVmax的比值可以將APA診斷靈敏度從73.7%提高至94.7%[20]。這些結(jié)果表明了131I-NP-59 SPECT/CT對(duì)APA診斷的靈敏度較高，但特異度較差。其他臨床應(yīng)用領(lǐng)域包括PA患者手術(shù)療效預(yù)測(cè)，Yen等[21]發(fā)現(xiàn)，27例手術(shù)治療的PA患者中，131I-NP-59 SPECT/CT診斷陰性的7例患者術(shù)后臨床癥狀均無(wú)改善。

4.2 11C-MTO與123I-MTO

小樣本量研究結(jié)果表明，11C-MTO可用于腎上腺皮質(zhì)與非皮質(zhì)來(lái)源腫物的鑒別診斷，靈敏度與特異度均可達(dá)100%[22-23]，而較大樣本量（n=79）的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其靈敏度和特異度分別為89%和96%[13]。Hennings等[14]納入了11例PA及2例無(wú)功能AI的患者，11C-MTO PET顯像結(jié)果表明PA病灶的SUV高于后者（P<0.05）。Burton等[10]納入44例患者（39例PA、5例無(wú)功能AI）進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APA病灶（SUVmax=21.7±1.6）對(duì)11C-MTO的攝取明顯高于正常腎上腺組織（SUVmax=13.8±0.6）、AI（SUVmax=11.5±3.3）及特發(fā)性腎上腺增生（SUVmax=17.3±1.2），當(dāng)以1.25作為腫瘤與正常腎上腺組織SUVmax比值的閾值時(shí)，其靈敏度為76%、特異度為87%，當(dāng)SUVmax>17時(shí)，特異度可達(dá)100%。

雖然一直有學(xué)者在檢查準(zhǔn)備、圖像采集以及數(shù)據(jù)分析方面做出改進(jìn)，但是回旋加速器高昂的價(jià)格、11C較短的半衰期（20 min），讓部分研究者轉(zhuǎn)而使用123I-MTO進(jìn)行PA的臨床研究。研究結(jié)果表明，123I-MTO鑒別腎上腺皮質(zhì)源性腫瘤的靈敏度為89%、特異度為85%，而通過(guò)TLR進(jìn)行半定量分析，當(dāng)TLR=1.3為閾值時(shí)，靈敏度為83.3%、特異度為86.4%；當(dāng)TLR=3.8為閾值時(shí)，特異度可達(dá)100%、靈敏度為61.1%[15]?？傊?，11C-MTO與123I-MTO在鑒別腎上腺皮質(zhì)與非皮質(zhì)來(lái)源腫物方面具有較高的靈敏度和特異度。此外，11C-MTO在鑒別APA中也有較好表現(xiàn)，是具有較好發(fā)展前景的顯像藥物，但較短的半衰期仍限制了其在臨床上的使用；123I-MTO具有合適的半衰期，與腎上腺皮質(zhì)受體也具有高的親和力，但據(jù)我們了解，目前尚無(wú)臨床研究探究其在APA上的應(yīng)用，尚需進(jìn)一步探討。

4.3 68Ga-pentixafor

Heinze等[11]對(duì)9例APA患者進(jìn)行了68Gapentixafor PET/CT檢查，7例術(shù)后患者中有6例表現(xiàn)出了病灶側(cè)較對(duì)側(cè)攝取明顯增高，僅1例瘤體直徑為6 mm的APA患者表現(xiàn)出了偏側(cè)錯(cuò)誤，這可能與空間分辨率較低有關(guān)。與正常的腎上腺組織相比，當(dāng)SUVmax=4.8為閾值時(shí)，68Ga-pentixafor診斷APA的靈敏度與特異度分別為89%、85%；當(dāng)SUVmax=7.8為閾值時(shí)，靈敏度與特異度分別為67%、100%；當(dāng)SUVmax=4.7為閾值時(shí)，靈敏度與特異度分別為100%、81%。盡管68Ga-pentixafor PET/CT在PA患者中的應(yīng)用目前只有小樣本研究結(jié)果，但其在PA患者中的應(yīng)用價(jià)值值得期待。

4.4 18F-FDG

18F-FDG作為腫瘤廣譜顯像劑在腫瘤良惡性鑒別中被廣泛應(yīng)用，也可在PA患者腎上腺病變良惡性鑒別中發(fā)揮一定的作用。有研究者認(rèn)為APA攝取18F-FDG較AI明顯增高[24]，但也有研究者認(rèn)為18F-FDG無(wú)法鑒別腎上腺有無(wú)功能[25]。18F-FDG在PA患者偏側(cè)性檢驗(yàn)方面的價(jià)值值得進(jìn)一步研究，對(duì)擴(kuò)大18F-FDG臨床應(yīng)用領(lǐng)域，解決臨床問(wèn)題，均有重要意義。

5 小結(jié)與展望

PA患者分型診斷的各種核素顯像方法的優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表2。綜上所述，隨著高血壓患者被診斷為PA的比例越來(lái)越高，評(píng)價(jià)PA患者腎上腺病變的類(lèi)型，進(jìn)行明確的病因診斷，選擇個(gè)體化治療方案，將成為臨床越來(lái)越關(guān)注的問(wèn)題。以分子探針、功能顯像為特點(diǎn)的核素檢查，通過(guò)開(kāi)發(fā)新探針和臨床轉(zhuǎn)化研究，與常規(guī)影像學(xué)檢查聯(lián)合，為PA患者的治療方式選擇提供更積極、有效的無(wú)創(chuàng)方法，發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

表2 PA患者分型診斷的核素顯像方法的優(yōu)缺點(diǎn)Table 2 Advantages and disadvantages of the radionuclide imaging methods for subtyping of patients with primary aldosteronism