袁育濤

（平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，河南 平頂山 467000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，可造成B淋巴細(xì)胞功能紊亂并累及腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，其中以腎臟最為常見，且隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫失衡，造成機(jī)體細(xì)胞因子及抗體水平迅速提高并產(chǎn)生反射性激活補(bǔ)體，從而誘發(fā)狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）[1]。LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者致死的主要因素，治療效果直接影響預(yù)后。既往臨床研究表明，糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物是一線治療方案，但該方案存在明顯局限性，如骨髓抑制、肝毒性、免疫紊亂、繼發(fā)性感染等不良反應(yīng)[2]。目前，聯(lián)合使用免疫抑制劑藥物開展多靶點(diǎn)免疫抑制治療成為熱點(diǎn)，其中他克莫司是一種相對(duì)特異的免疫抑制劑，其治療LN的療效顯著，且毒副作用較小[3]。我院初步嘗試他克莫司聯(lián)合潑尼松治療LN，分析該方案的可行性及安全性。現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月—2018年3月收治的LN患者76例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)病理分型標(biāo)準(zhǔn)中的狼瘡性腎炎Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型[4]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）＞12分；②治療期間未接受其他治療方案或免疫抑制劑治療；③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎等其他免疫系統(tǒng)疾病者；②伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)或惡性腫瘤疾病者；③入組前兩周接受過腎臟透析治療、血漿置換者。按治療方案的不同將患者分為研究組與對(duì)照組，各38例。研究組男22例，女16例；年齡20～49歲，平均年齡（34.65±6.40）歲；病程10～39個(gè)月，平均病程（23.23±6.08）個(gè)月。對(duì)照組男25例，女13例；年齡18～49歲，平均年齡（34.09±6.14）歲；病程9～40個(gè)月，平均病程（24.01±6.27）個(gè)月。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組入組后均接受1 mg/kg潑尼松治療，qd，連續(xù)用藥30 d后每2周將劑量減少5 mg，誘導(dǎo)6個(gè)月至10 mg/d，維持治療6個(gè)月。在激素治療開始后，對(duì)照組接受環(huán)磷酰胺（山西仟源制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H14021788）靜脈沖擊治療，劑量為1 g/次，1次/月，共持續(xù)6個(gè)月。在激素治療開始后，研究組予以霉酚酸酯（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031240）口服治療，劑量為4 mg/d，分于早晚餐2 h后服用，期間維持患者機(jī)體血藥濃度在5～8 ng/mL，治療4～8周；然后為維持期，劑量為2 mg/d，血藥濃度保持在2～5 ng/mL，共持續(xù)6個(gè)月。治療過程中出現(xiàn)以下任一并發(fā)癥，需要暫停或減少免疫抑制劑的用量，待并發(fā)癥明顯好轉(zhuǎn)后恢復(fù)至正常劑量：①肝功能損傷，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞180 U/L或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞80 U/L；②機(jī)體血清肌酐（Scr）含量超過正常上限或超過基線值30%；③白細(xì)胞較治療前下降且排除活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后病情活動(dòng)度以及24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、Scr含量，其中采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分表（SLEDAI）評(píng)估病情活動(dòng)度，總分105分，分值越高提示疾病程度越嚴(yán)重。采用堿性苦味酸法測(cè)定Scr水平，采用雙縮脲比色法檢測(cè)24 h尿蛋白定量，采用溴甲酷綠法檢測(cè)ALB水平，試劑盒由美國(guó)貝克曼公司生產(chǎn)。②在治療前后抽取患者清晨空腹外周靜脈血3 mL，并將血液標(biāo)本置于離心機(jī)上以3 000 r/min轉(zhuǎn)離心5 min，取上層血清，采用AQT90 FLEX免疫分析儀測(cè)定患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋水平。③比較兩組臨床療效，并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)估

按照相關(guān)文獻(xiàn)[5]中療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，包括①完全緩解：相關(guān)臨床癥狀完全消失，ALB含量＞35 g/L，24 h尿蛋白定量＜0.4 g；②部分緩解：ALB≥30 g/L，24 h尿蛋白定量較治療前下降≥50%，且＜2.5 g/24 h；③無效：ALB＜30 g/L，24 h尿蛋白定量較治療前下降＜50%。

總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及SLEDAI評(píng)分比較

兩組治療前24 h尿蛋白定量、ALB、Scr、SLEDAI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白定量、Scr低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及SLEDAI評(píng)分比較

2.2 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD3＋、CD4＋、CD8＋比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組CD3＋、CD8＋低于對(duì)照組，CD4＋高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能比較

2.3 兩組臨床療效比較

研究組總緩解率為94.74%，對(duì)照組為73.68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一自身免疫性結(jié)締組織疾病的并發(fā)癥，具有反復(fù)發(fā)作、病情易進(jìn)展等特點(diǎn)，臨床上常通過激素沖擊、免疫抑制等方式最大限度地延緩病情進(jìn)展，提高遠(yuǎn)期存活率，保護(hù)腎功能的同時(shí)避免復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，采用小劑量糖皮質(zhì)激素治療病情相對(duì)較輕的LNⅠ型、Ⅱ型患者即可取得較好效果[6]，這主要與糖皮質(zhì)激素可作用于局部炎癥部位，抑制白三烯和花生四烯酸的合成，一定程度上制約白介素、腫瘤壞死因子等炎性因子產(chǎn)生，降低炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)的激活作用有關(guān)。分型較高的LN涉及到T、B細(xì)胞在內(nèi)的多個(gè)環(huán)節(jié)免疫異常，故在予以糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取免疫抑制劑進(jìn)行控制，以避免機(jī)體免疫反應(yīng)紊亂所致的多器官組織損傷。

近年來，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物治療LN，該治療方案可抑制特異性抗原刺激淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化和補(bǔ)體活性，起到控制狼瘡活動(dòng)，阻止腎臟病變進(jìn)展的作用。但長(zhǎng)期大劑量使用環(huán)磷酰胺易導(dǎo)致細(xì)胞毒性，誘發(fā)骨髓抑制等不良反應(yīng)，且一旦停藥極易復(fù)發(fā)。目前，使用免疫抑制劑針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合療法已成為L(zhǎng)N臨床治療新趨勢(shì)，多項(xiàng)研究表明[7-8]，該法能夠減少單一藥物出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，亦可發(fā)揮藥物協(xié)同作用，起到抗炎、抗淋巴細(xì)胞增殖等多靶點(diǎn)免疫抑制效應(yīng)。他克莫司是從鏈霉菌培養(yǎng)液中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可通過與FK結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，抑制磷脂酶-鈣調(diào)神經(jīng)磷脂酶活性來阻斷T細(xì)胞活化及免疫細(xì)胞中細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄與合成，從而阻止肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等釋放炎性介質(zhì)。此外，他克莫司還能減少B細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生，有效抑制Th2細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-10，以減輕自身免疫反應(yīng)[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總緩解率及ALB水平均明顯高于對(duì)照組，Scr、SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白定量均明顯低于對(duì)照組，證實(shí)他克莫司聯(lián)合潑尼松能發(fā)揮協(xié)同、增敏作用以控制病情發(fā)展。蔣健等[10]研究顯示，在LN的發(fā)病中，外周血淋巴細(xì)胞的異常起到重要作用，其中CD4＋細(xì)胞為免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p害的標(biāo)記物，且細(xì)胞數(shù)量減少程度與免疫功能受到損害程度呈正相關(guān)；CD8+細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞免疫效應(yīng)，亦能夠通過釋放顆粒酶或FasL/Fas通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本研究中觀察組CD3＋、CD8＋相較于對(duì)照組明顯偏低，CD4＋明顯偏高，說明該方案能夠明顯增加患者自身免疫能力。此外，通過觀察治療期間患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且研究組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示在不排除潑尼松產(chǎn)生不良反應(yīng)的情況下，他克莫司的安全性更高。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合潑尼松治療LN的療效確切，可明顯緩解患者的臨床癥狀，增強(qiáng)免疫功能，且安全性較高。然而本研究尚存在一些局限，如樣本數(shù)較少，觀察期相對(duì)較短等，同時(shí)未能對(duì)患者免疫功能、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及SLEDAI評(píng)分等指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，可能影響結(jié)論的準(zhǔn)確性，故有關(guān)該方案治療LN的有效性仍需循證醫(yī)學(xué)加以證實(shí)。