朱瑞明

（河南神火集團(tuán)職工總醫(yī)院內(nèi)科，河南 永城 476600）

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）屬急性心臟病事件，是介于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死、猝死間的一種臨床狀態(tài)，多表現(xiàn)為持續(xù)性心絞痛、胸悶、心悸等癥狀，如不及時(shí)診治，可于短期內(nèi)進(jìn)展為急性心肌梗死，甚至猝死，嚴(yán)重危及患者生命。臨床研究表明[1]，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂出血后繼發(fā)血小板聚集及血栓形成，所造成的血管腔狹窄和冠脈供血不足，與UAP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，常規(guī)西醫(yī)治療UAP方案主要包括抗血栓、抗血小板聚集活化以及穩(wěn)定冠狀脈粥樣硬化斑塊等。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合用藥在臨床應(yīng)用最廣泛，能有效防治動(dòng)脈粥樣硬化后繼發(fā)的血栓形成，但前者在人體中存在基因變異性，且難以在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用，故效果并不理想。瑞舒伐他汀為新一代他汀藥物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)[2]，該藥除降脂作用較其他現(xiàn)有他汀類藥物更強(qiáng)外，亦能降低冠狀動(dòng)脈急性事件的多向性效應(yīng)，有利于疾病恢復(fù)。本文通過觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板對(duì)UAP患者相關(guān)血清指標(biāo)、斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)等的影響，旨在探究該方案的可能作用機(jī)制，以期為臨床提供用藥依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月—2018年4月我院收治的104例UAP患者，均符合《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無心臟外科手術(shù)史、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)史、心肌梗死史；②美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③無合并糖尿病等影響研究的相關(guān)疾??；④患者及家屬均了解本研究并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有甲狀腺疾病或者腎上腺皮質(zhì)增生等內(nèi)分泌疾病史者；②伴有血液系統(tǒng)疾病或急慢性感染者；③對(duì)氯吡格雷、瑞舒伐他汀過敏或伴有影響藥物吸收疾病者；④存在嚴(yán)重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組及對(duì)照組，各52例。對(duì)照組男30例，女22例；年齡56～80歲，平均年齡（65.25±7.23）歲；病程3個(gè)月～10年，平均病程（5.67±1.13）年；病理類型：惡化勞力性心絞痛26例，初發(fā)勞力性心絞痛18例，自發(fā)性心絞痛8例。觀察組男33例，女19例；年齡57～81歲，平均年齡（65.36±7.15）歲；病程4個(gè)月～11年，平均病程（5.71±1.23）年；病理類型：惡化勞力性心絞痛28例，初發(fā)勞力性心絞痛17例，自發(fā)性心絞痛7例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

兩組入院后均接受硝酸酯類，β-受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑等冠心病標(biāo)準(zhǔn)治療，并囑戒煙、合理飲食等，同時(shí)對(duì)照組予以“二聯(lián)”抗血小板治療，即予阿司匹林片（賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20056410；規(guī)格：0.5 g/片）100 mg+硫酸氫氯吡格雷片（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字：H23021186；規(guī)格：75 mg/片）75 mg，qd。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組加用瑞舒伐他汀鈣片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20143338）治療，起始給藥劑量為10 mg，qd，可根據(jù)病情追加到40 mg，qd。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組臨床療效：參考《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》判定療效，其中以治療后心絞痛硝酸甘油劑量和發(fā)作次數(shù)均減少超過80%，同時(shí)靜息心電圖恢復(fù)正常者為顯效；以心絞痛硝酸甘油劑量和發(fā)作次數(shù)減少50%～80%，同時(shí)心電圖ST段回升≥0.05 mV，但未達(dá)正常水平者為好轉(zhuǎn)；以心絞痛硝酸甘油劑量和發(fā)作次數(shù)減少不足50%，且用藥后心電圖無明顯改善者為無效。

總有效率=（顯效＋好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

②兩組患者均于治療前及治療后4周抽取晨起空腹外周靜脈血10 mL，抗凝后低速離心并留取上層血清，-40℃低溫下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定血清中相關(guān)指標(biāo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、白細(xì)胞介素（IL）-6、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）以及斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)可溶性CD40（sCD40）、可溶性CD40配體（sCD40L）、五聚素3（PTX3）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）等含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析，計(jì)量資料以“`±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)比較

兩組治療前sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)比較

2.2 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較

治療前兩組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較

2.3 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

3 討論

UAP是最終引發(fā)急性心肌梗死及猝死的主要病因，具有發(fā)病急、病情復(fù)雜、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)。研究表明[4]，UAP作為急性心肌梗死的前驅(qū)表現(xiàn)，基本發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈供血無法滿足心肌需血量，即冠狀動(dòng)脈粥樣硬化繼而誘發(fā)血小板黏附形成血栓，使血管完全性或非完全性閉塞。目前，臨床多采用抗血小板治療方案治療，其中氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療已在醫(yī)學(xué)界達(dá)成了廣泛共識(shí)。但臨床案例研究顯示[5]，仍有部分病人發(fā)生再次心血管事件，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這與患者對(duì)氯吡格雷藥物的抵抗相關(guān)。氯吡格雷需通過肝CYP450酶的代謝反應(yīng)后生成的活性代謝物與血小板的二磷酸腺苷受體P2Y12不可逆性結(jié)合后才能起到抑制血小板聚集作用，導(dǎo)致抗血小板作用起效較慢。因此，探尋更為有效的治療方案已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)問題。

瑞舒伐他汀是新型他汀類降脂藥物，屬全合成單一對(duì)映異構(gòu)體化合物，不僅可通過阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑以達(dá)強(qiáng)效調(diào)脂作用，亦能夠增加外周循環(huán)中的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，有效修復(fù)并改善血管內(nèi)皮功能。另外，該藥攝入后可抑制外周血中巨噬細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及蛋白分子的表達(dá)，以發(fā)揮穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用[6]。本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效明顯高于對(duì)照組，究其原因可為二者通過不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，并有效促進(jìn)臨床癥狀的改善。動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定是導(dǎo)致UAP發(fā)生的直接原因，故判斷斑塊穩(wěn)定性可直觀反映UAP患者病情的嚴(yán)重程度[7]。sCD40、sCD40L是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、活化血小板的重要分子，可與單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面的CD40受體結(jié)合，加速斑塊形成并增加斑塊不穩(wěn)定性，從而促使心血管事件發(fā)生，形成惡性循環(huán)。PTX3是一種急性期反應(yīng)蛋白，通常由血管內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞合成，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，且其血清含量可精確反映粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，故可作為診斷心血管疾病的標(biāo)志物。Lp-PLA2在急性心肌梗死患者血清中的含量顯著高于正常人群，推測該指標(biāo)與缺血性疾病密切相關(guān)。本研究比較兩組血清中斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)含量發(fā)現(xiàn)，觀察組sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，表明瑞舒伐他汀輔助治療可有效增強(qiáng)粥樣斑塊穩(wěn)定性。

臨床研究顯示[8]，斑塊主要成分為細(xì)胞外基質(zhì)，MMPs具有降解細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白成分的功能，即可降解除多糖外的幾乎所有基質(zhì)，故其表達(dá)可間接反映UAP患者粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性以及破裂風(fēng)險(xiǎn)。MMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員，參與了UAP的發(fā)病過程，能夠明顯促進(jìn)斑塊中纖維骨架膠原的降解，故其濃度與冠脈內(nèi)徑的狹窄程度正性相關(guān)。MMP-9作為一種炎性因子與冠狀動(dòng)脈的彈性負(fù)性相關(guān)，并可通過激活NF-κB信號(hào)通路，加速和炎癥相關(guān)的冠脈粥樣斑塊的發(fā)生與進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊破裂并引起心血管事情發(fā)生。既往研究指出[9]，炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣斑塊的破損或侵襲具有密切聯(lián)系，其中hs-CRP是由肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白，在早期頸動(dòng)脈粥樣斑塊中就有大量沉積，且與斑塊破裂數(shù)量呈正相關(guān)，同時(shí)亦可參與機(jī)體局部或全身炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致心血管疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IL-6是一種多效能前炎性細(xì)胞因子，具有促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)作用，并可通過多途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化形成及斑塊破裂過程，從而破壞粥樣斑塊的穩(wěn)定性。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組，說明該治療方案可減輕UAP患者的炎癥反應(yīng)程度、抑制炎癥介質(zhì)的分泌，有助于提升UAP患者的斑塊穩(wěn)定性。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療UAP的療效顯著，可在一定程度上緩解冠脈的血管炎性反應(yīng)，提升UAP的斑塊穩(wěn)定性。但本研究尚存在觀察時(shí)間較短、選取樣本量較小等不足之處，故有關(guān)該方案治療UAP的有效性仍需循證醫(yī)學(xué)加以證實(shí)。